Атеросклероз — процесс прогрессирующего повреждения артериальных сосудов, ассоциированный с возрастом, может приводить к нарушению коронарного кровотока, ишемии, ИМ. Атеросклероз связан с кардиоваскулярными факторами риска: ↑ уровнем ХС, АГ, курением сигарет, ожирением, генетикой (наследственная предрасположенность), СД.
Атеросклероз может приводить к частичной/полной окклюзии артерий вследствие образования атеросклеротических бляшек, состоящих из липопротеинов, воспалительных клеток, соединительной ткани. Атеросклеротические бляшки могут разрываться, что приводит к тромбозам, окклюзиям артерий и, следовательно, к ИМ, ишемическому инсульту, заболеванию периферических артерий.
Повторные эпизоды ишемии миокарда вследствие атеросклероза способны привести к ДКМП, СН. По данным статистики, 90% случаев ИМ, 60% инсультов, большинство случаев СН, до трети всех случаев деменции обусловлены атеросклерозом.
а) Факторы риска атеросклероза. Основные факторы риска: ↑ уровень ХС ЛПНП, курение сигарет, СД, АГ, семейный анамнез ИБС, ишемического инсульта или заболевания периферических артерий. Другие факторы, повышающие риск атеросклероза или атеросклеротических событий: ↓ уровень ЛПВП, ожирение, гипертриглицеридемия, ↑ уровни липопротеина (а) в плазме крови, гиперфибриногенемия, гомоцистеинурия, отсутствие физической активности.
Атерогенный фенотип липопротеинов (характеризующийся преобладанием мелких плотных частиц ЛПНП, гипертриглицеридемией, низкой концентрацией ХС ЛПВП в плазме крови) и метаболический синдром связаны с атерогенными, тромботическими факторами: ↑ уровни фибриногена, ингибитора активатора плазминогена-1, VII фактора свертывания в плазме крови, гиперактивность тромбоцитов. Воспалительный биомаркер — СРВ — не вызывает атеросклероз, но отражает хроническое воспаление, которое может ускорить атеросклеротический процесс.
б) Патофизиология атеросклероза. Когда ЛПНП накапливаются во внутренней части артериальной стенки (интиме), они окисляются, что приводит к высвобождению хемокинов и молекул адгезии, которые способствуют воспалению, в основном характеризующемуся рекрутированием моноцитов, которые становятся макрофагами (рис. 1). В макрофагах накапливается ХС, в результате чего они становятся пенистыми клетками, перегруженными ХС.
Рисунок 1. Формирование атеросклеротических бляшек. Липопротеины низкой плотности переходят из кровотока в интиму артерий, накапливаются под слоем эндотелиальных клеток. Частицы липопротеинов низкой плотности подвергаются в интиме окислительной модификации (обозначено шипами/спайками на частицах липопротеины низкой плотности), что приводит к их связыванию со скэвенджер-рецепторами и поглощению макрофагами, которые накапливают холестерин и превращаются в пенистые клетки. Утечка холестерина в липопротеины высокой плотности противодействует образованию пенистых клеток. Молекулы, высвобождающиеся из окисленных липопротеинов низкой плотности, активируют эндотелиальные клетки, заставляя их экспрессировать молекулы адгезии лейкоцитов, которые способствуют связыванию моноцитов и Т-клеток с поверхностью артерии. Хемокины стимулируют миграцию моноцитов и Т-клеток в интиму, где моноциты дифференцируются в макрофаги, а цитокины способствуют пролиферации гладкомышечных клеток сосудов. Из активированных макрофагов высвобождаются провоспалительные цитокины, эйкозаноиды, радикалы, протеазы. Т-клетки, проникающие в интиму с помощью механизмов, сходных с механизмами проникновения моноцитов, могут распознавать локальные антигены: компоненты липопротеинов низкой плотности, которые представляют антиген-презентирующие клетки (дендритные клетки, макрофаги), экспрессирующие молекулы человеческого лейкоцитарного антигена. Т-клетки, рецепторы которых способны распознавать местные антигены, активируются, что приводит к высвобождению множества цитокинов, которые могут активировать макрофаги, усиливать сосудистое воспаление. Богатые триглицеридами ремнантные частицы липопротеинов, которые оказывают неблагоприятное воздействие на функцию эндотелия, проникают в субэндотелиальное пространство нормальной интимы, образуют атеросклеротические бляшки. Напротив, антиатерогенные частицы липопротеинов высокой плотности обеспечивают утечку холестерина из клеток, выступая в качестве акцепторов холестерина, доставляемого из специфических транспортных белков — аденозинтрифосфат-связывающих кассетных транспортеров
в) Активация бляшки, тромбоз и инфаркт. Атеросклеротический процесс течет бессимптомно в течение месяцев, лет, даже десятилетий, может никогда не привести к клиническим проявлениям. Однако в случае разрыва бляшки возможна тромботическая окклюзия артерии (рис. 2). Агрегаты тромбоцитов, которые формируются на этих открытых поверхностях, стабилизируются сетью фибрина.
Рисунок 2. Разрыв бляшки и атеротромбоз. Зрелая атеросклеротическая бляшка имеет центральное ядро с липидами (особенно холестерин), живыми и мертвыми клетками, некротическим материалом из мертвых пенистых клеток, солями кальция. Фиброзная покрышка бляшки состоит из гладкомышечных клеток, коллагена (вырабатываемого мышечными клетками), а сверху находится интактный слой эндотелиальных клеток. Воспалительные клетки (макрофаги, Т-клетки, тучные клетки, дендритные клетки, отдельные В-клетки) рассеяны в этих компонентах, и их особенно много в боковых частях бляшек, где трещины (также называемые разрывами) могут обнажать тромбогенное вещество ядра (например, липиды, коллаген, тканевый фактор), с которым начинают контактировать компоненты крови. Все это вызывает агрегацию тромбоцитов и коагуляцию, приводя к образованию тромба в месте трещины. Тромбы могут увеличиваться в размерах, препятствуя кровотоку, отделяться, вызывая эмболию
Тканевый фактор, экспрессируемый в гладкомышечных клетках сосудов и макрофагах атеросклеротической бляшки, — основной клеточный инициатор каскада свертывания крови, приводящий к образованию фибрина. Артериальные тромбы быстро увеличиваются в размерах, могут заполнить просвет сосуда в течение нескольких мин, что приводит к ишемии и инфаркту.
Матриксные металлопротеиназы, цистеиновые протеиназы, продуцируемые макрофагами, которые можно обнаружить в местах разрыва бляшки, участвуют в деструкции покрышки бляшки, но роль этих субстанций в формировании размера поражения является сложной. Гибель клеток — важная причина разрыва бляшек. Апоптотические клетки, содержащиеся в бляшке, обычно удаляются в процессе эффероцитоза.
Если этот процесс оказывается неэффективным, развивается вторичный некроз, что приводит к нарушению механической целостности, накоплению протромботического материала из мертвых клеток.
г) Антиатеросклеротическая терапия. Современное лечение атеросклероза сосредоточено на уменьшении влияния факторов риска, включая прекращение курения, коррекцию диеты, фармакологическое снижение ХС ЛПНП, контроль АД, лечение гипергликемии, гипертриглицеридемии, ожирения, повышение физической активности.
Снижение уровня ХС с помощью статинов, эзетимиба, ингибитора пропротеин конвертазы субтилизин/кексин типа 9 (PCSK9) может уменьшать степень поражения атеросклерозом, ингибировать развитие атеросклеротических бляшек, снижать частоту последующих коронарных событий.
Тем не менее результаты недавно опубликованного метаанализа, в который было включено 35 клинических исследований по применению ингибиторов PCSK9, показали, что применение этой группы ЛП не имеет преимуществ с точки зрения снижения смертности (как общей, так и от сердечно-сосудистых заболеваний). Данные результаты могут быть обусловлены тем, что проведенные исследования были недостаточно продолжительными.
Ацетилсалициловая кислота (Аспирин) и другие ингибиторы агрегации тромбоцитов, β-адреноблокаторы, иАПФ или антагонисты ангиотензина II также входят в стандартную вторичную профилактику ИБС. Ингибиторы агрегации тромбоцитов широко используются для вторичной профилактики атеросклеротических ССЗ. Аспирин ингибирует образование проагрегантных Pg, тогда как другие ингибиторы агрегации тромбоцитов модулируют экспрессию молекул адгезии тромбоцитов. В дополнение к медикаментозному лечению интервенционные методы значительно уменьшают степень влияния атеросклероза на состояние здоровья — ангиопластика КА, стентирование, включая стенты с лекарственным покрытием.
