Естественные киллеры (NK). Функции естественных киллеров
Естественные киллеры (NK) составляют 10-20% МЛПК и имеют морфологию больших гранулярных лимфоцитов. NK относятся к системе врожденного иммунитета и, в отличие от Т-киллеров, не требуют каскада реакций антигенной презентации. Сигналом для направленного киллинга может быть измененный или ассоциированный с чужеродным белком (вирусная трансформация клетки) МНС, либо отсутствие (снижение) его экспрессии на клетке собственного организма. Степень экспрессии МНС характеризуется эффектом обратной регуляции.
То есть, чем меньше МНС экспонировано на поверхности клетки, тем выше вероятность активации NK. Положительным стимулом для активации NK может стать появление эмбриональных рецепторов на поверхности клетки. Оба эти момента важны для функционирования противоопухолевого иммунитета, поскольку опухолевые клетки в процессе своей трансформации могут утрачивать МНС, терять тканевую специфичность и даже приобретать свойства эмбриональных клеток (низкодифференцированные эмбриокарциномы) и таким образом ускользать от иммунологического надзора.
NK принимают активное участие практически во всех реакциях иммунной системы — в регуляции процессов пролиферации, дифференцировки и элиминации стареющих соматических клеток организма, модуляции клеток врожденного иммунитета, в супрессии или активации В-лимфоцитов, в пролиферации и индукции супрессорнои активности Т-лимфоцитов, в созревании предшественников CTL, генерации вирус-специфических CTL, созревании претимоцитов и тимоцитов.
Вследствие этого, NK играют важную биологическую роль в механизмах иммунологического надзора, направленного против опухолевых клеток; в разрушении клеток, инфицированных вирусами и паразитами; в регуляции и дифференцировке клеток костного мозга (уничтожение быстропролиферирующих кроветворных клеток); в отторжении трансплантатов.
Иммунофенотипически NK являются CD3, TCR (а, р, у, б), CD16', CD56. 95% NK периферической крови представлены CD56/СD16-клетками, обладающими высокой цитотоксичностью. Другая субпопуляция NK относится к регуляторным CD56/CD16 -экспрессирующим клеткам, большинство которых (75%) локализуется в лимфатических узлах, где под воздействием NK, по мнению ряда исследователей, происходит созревание ДК. Кроме того, на поверхности NK экспрессируются антигены, характерные для Т-лимфоцитов (CD2, CD7, CD8), моноцитов/макрофагов (CD1/CD18). NK также экспрессируют селектины, В-интегрины, VLA-4, -5, -6 и антигенные детерминанты к гликопротеидам.
Через CD7 осуществляются повышение внутриклеточной концентрации ионов кальция, перекрестное реагирование с CD25, CD71, CD54, HLA-DR, стимуляция секреции IFN-y, повышается цитотоксическая активность NK, инициируется пролиферация NK и опосредуется адгезия к фибронектину CD11/CD18 опосредуют внеклеточную цитотоксич-ность и способствуют адгезии с клетками-мишенями. VLA-4, -5, -6 способствуют адгезии к фибронектину и ламинину, опосредуют антите-лозависимую цитотоксичность и инициируют синтез IL-2. Антиген CD57 при его активации опосредует адгезию с клеткой-мишенью и активируют литический потенциал NK. В последние годы были еще идентифицированы молекулы, активирующие и ингибирующие активность NK. К ингибирующим рецепторам относят: KIR2DL, KIR3DL, CD94/ NKG2A(CD159а), активирующие рецепторы представлены: CD85J, CD85d, NKp30, KIR2DS, KIR2DL, CD94/NKG2C, NKp44, NKG2D, CD2.
Показано, что связывание NK с МНС I блокирует лизис клеток-мишеней. Такая ингибиция связана с цитоплазматическим доменом NK-рецептора ITIM (immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif) Однако некоторые члены семейства рецепторов NK (KIR2DS, Ly49D/H nCD94/ NKG2C) не содержат ITIMs В то же время они ассоциированы с адаптерной молекулой DAP12, которая содержит домен ITAM (immunoreceptor tyrosine-based activating motif), способный активировать NK. Таким образом, активность NK регулируется балансом между активирующими и ингибирующими сигналами.
Источником NK, циркулирующих в крови, является костный мозг. В настоящее время вопрос о точной принадлежности NK к какой-либо популяции иммунокомпетентных клеток остается открытым, поскольку NK эксрессируют антигены, характерные для Т-лимфоцитов и моноцитов/макрофагов. В то же время NK рассматривают не только как самостоятельную субпопуляцию, но и как этап дифференцировки зрелых лимфоцитов (незрелые лимфоциты еще не приобретшие свойств специфического иммунитета). Известно, что процесс дифференцировки может быть и обратным: из зрелых лимфоцитов при инкубации с ИЛ-2 могут быть получены так называемые NK-ЛАК-клетки.
К факторам, активирующим активность NK, относится большинство цитокинов: IL-1—4, IL-6-8, IL-10, IL-12, IL-15, IL-18, а также IFN-a, P, у.
На стадии лизиса существенную роль играют продукты секреции азурофильных цитолитических гранул из цитоплазмы NK (перфоринов, сериновых эстераз и протеогликанов), что приводит к формированию цилиндрических трансмембранных пор и к последующему осмотическому лизису клеток-мишеней. Помимо этого в процессе цитолиза значимая роль отводится цитолитическому фактору NK и TNF-a.
NK клетки способствуют развитию адаптивного иммунного ответа через продукцию цитокинов и хемокинов 1 и 2 типа. Секреция этих факторов, активированными NK клетками, ведет не только к созреванию ДК, но и к дифференцировке Т- и В-лимфоцитов. Недавно в экспериментах Zingoni А. и коллег было выявлено, что активированные NK клетки способствуют TCR-зависимой пролиферации покоящихся аутологичных СD4'-Т-клеток под воздействием костимулирующих молекул, суперсемейства иммуноглобулинов и TNF. Эти данные раскрывают новую связь между врожденным и адаптивным иммунитетом.
