ВИЧ-1 является ретровирусом, который инфицирует клетки, несущие CD4-рецепторы и хемокиновые рецепторы (например, CCR5, CXCR4), включая Т-хелперы (CD4-клетки) и моноциты. Новорожденные могут быть инфицированы внутриутробно, при рождении или при кормлении грудью, но в большинстве случаев инфицирование происходит во время родов. Нагрузка материнской плазмы вирусами ВИЧ — наиболее важный прогностический фактор ВИЧ-инфекции новорожденных, но риск передачи повышается при преждевременных родах, длительном безводном периоде, других инфекциях, передающихся половым путем, при хориоамнионите и родах через естественные родовые пути с оперативным пособием (Abrams et al, 1995; Peckham и Gibb, 1995). В группах без грудного вскармливания выявлено 15-20% инфицированных по сравнению с 30-40% в популяции с грудным вскармливанием (European Collaborative Study, 1991,1994; Newell et al, 2004).
Вмешательства, включая антиретровирусную терапию во время беременности, во время родов и в послеродовом периоде; кесарево сечение до начала родовой деятельности и воздержание от кормления грудью может уменьшить передачу вирусов от матери к плоду до уровня менее 1% (Hawkins et al., 2005).
Вирус иммунодефицита человека относится к нейротропным вирусам, хотя продуктивная инфекция в ЦНС, вероятно, ограничивается макрофагами и микроглией. Вовлечение ткани головного мозга происходит вскоре после инфицирования инфицированность микроглии определяется уже через семь дней после переливания зараженной крови. In vitro ВИЧ инфекция приводит к активации эндотелия сосудов мозга, повышая риск проникновения клеток и частиц вируса в ЦНС.
ВИЧ-индуцированная экспрессия ICAM-1 (англ. Inter-Cellular Adhesion Molecule 1 — молекула межклеточной адгезии) на эндотелиальных клетках микрососудов головного мозга человека увеличивает краевое скопления лейкоцитов в сосудистом русле мозга, приводя тем самым к появлению большего количества мишеней ВИЧ-инфекции в пределах ЦНС (Stins et al, 2003). Небольшое педиатрическое исследование продемонстрировало связь между воспалительными медиаторами Т-клеток в ликворе и вирусной нагрузкой ВИЧ-инфекцией в СМЖ (McCoig et al., 2004). ВИЧ в ЦНС способствует воспалительному процессу, который со временем приводит к смерти клеток и выпадению нейронов, возможно, посредством апоптоза (Epstein и Gendelman, 1993). Патологические данные (Sharer et al., 1986) включают уменьшение веса мозга с возрастом.
Воспалительный клеточный инфильтрат, состоящий из микроглии, лимфоцитов, плазматических клеток и особенно из многоядерных гигантских клеток, распределяется по всему мозгу, но особенно заметен в глубинных структурах, таких как базальные ганглии и стволе мозга. Присутствуют выраженные воспалительные изменения и кальцификация мелких или средних сосудов, особенно в глубоких структурах мозга. Это может объяснить возникновение ишемических инфарктов и инсультов у детей с ВИЧ-инфекцией (Frank et al., 1989; Parketal, 1990). В спинном мозге только в редких случаях развивается вакуолярная миелопатия, частая у взрослых (Dickson et al., 1989).
Первоначальная классификация ВИЧ заболеваний у детей Центра по контролю и профилактике заболеваний, включает в себя ряд различных проявлений «ВИЧ-энцефалопатий»: неспособность приобретения или утрата навыков развития и интеллектуальных способностей; нарушение роста мозга или приобретенная микроцефалия и приобретенный симметричный двигательный дефицит (CDC, 1994). Эти различные клинические проявления имею разную этиологию, относящуюся не только к активности ВИЧ в ЦНС, но также к прогрессирующей иммунной недостаточности и оппортунистическим инфекциям, проявляющимся в ЦНС (Mitchell, 2001).
ВИЧ-энцефалит.
Обратите внимание на микроглиальные узелки
и многоядерные гигантские клетки.
Примерно у 20% ВИЧ-инфицированных детей наблюдается тяжелое течение заболевания или они умирают в первый год жизни. Эти «быстро прогрессирующие» новорожденные, вероятней всего, рождаются от матерей с более поздней стадией ВИЧ заболевания и подвержены наибольшему риску ранней манифестации ВИЧ энцефалопатии (Blanche et al., 1994, Lobato et al., 1995, Tardieu et al., 2000). В целом, до 10% ВИЧ-инфицированных детей имеют симптомы энцефалопатии, обычно представленные двигательными нарушениями и отставанием в развитии.
Более тонкие когнитивные расстройства встречаются по крайней мере у 30% детей с ВИЧ-инфекцией, и у многих возникают сложности языкового и речевого характера и проблемы при обучении в школе (Tardieu et al., 1995; Pearson et al., 2000). В классических случаях у новорожденных представлены задержка в развитии, микроцефалия и двусторонний двигательный дефицит. Данная патология часто сочетается с другими оппортунистическими инфекциями, включающими в себя цитомегаловирусную и пневмоцистную пневмонии. В одном детальном исследовании, проведенном в США, у детей инфицированных как ВИЧ, так и ЦМВ отмечалось существенное повышение риска развития заболевания ЦНС с худшим отдаленным неврологическим прогнозом (Kovacs et al., 1999). У этих новорожденных клиническая картина напоминает таковую у детей со стойкими неврологическими повреждениями и проблемами развития; для них не характерна картина деменции, наблюдаемая у инфицированных взрослых или детей старшего возраста с более зрелой тканью мозга (Tardieu et al., 2000).
Более чем в двух третях случаев симптоматического течения на КТ выявляется атрофия мозга, повышенное размягчение белого вещества и примерно в четверти случаев кальцификация базальных ядер (Belman et al., 1986, DeCarli et al., 1993; Pearson et al., 2000). В большинстве случаев при MPT выявляются усиление сигнала в области белого вещества и признаки дегенеративных изменений коры головного мозга (Chamberlain et al., 1991; Pavlakis etal., 1995).
В небольшом обследовании 39 детей (в возрасте от <1 года до 13 лет), уровень вирусной нагрузки ВИЧ в ликворе был связан с тяжестью кортикальной атрофии, но не с внутримозговой кальцификацией (Brouwers et al., 2000). Кроме того, между кальцификацией базальных ганглиев и тяжестью неврологической симптоматики связи не обнаружено. При ВИЧ энцефалопатии ликвор чаще всего нормальный, но возможен некоторый избыток лимфоцитов в связи с умеренным, чаще транзиторным, повышением уровня белка.
У маленьких детей в связи с персистентностью трансплацентарных материнских антител требуются прямые методы определения, включая либо ВИЧ РНК ПЦР, bДНК ВИЧ ПЦР, либо провирусную амплификацию ДНК ВИЧ. Прогрессирование ВИЧ заболевания и потребность в антиретровирусной терапии определяется клинической оценкой и подсчетом количества CD4 и вирусной нагрузки ВИЧ в плазме.
До эпохи успешного лечения ВИЧ инфекции лишь около 50% зараженных детей доживали до 10-летнего возраста, а при наличии неврологических признаков и симптомов присутствовал очень высокий риск стремительного прогрессирования заболевания во всех возрастных группах (Pearson et al., 2000). С появлением комбинированной антиретровирусной терапии (APT), большинство ВИЧ-инфицированных детей, вероятно, имеют больше шансов (Gibb et al., 2003).
Решающим является раннее выявление ВИЧ-инфицированных новорожденных с риском развития энцефалопатии, поэтому лечение может быть начато достаточно рано, чтобы предотвратить необратимое нейротоксическое повреждение, если это возможно (Sanchez-Ramon et al., 2003). По данным французского исследования, у 40 детей с APT до 6-месячного возраста не отмечено раннего начала тяжелой ВИЧ-инфекции, включая энцефалопатию на протяжении первых 24 месяцев жизни, тогда как в группе с отсроченной терапией (n=43) у 3 пациентов развилась энцефалопатия (Faye et al., 2004).
Хотя эти показатели незначительны, лечение в младенческом возрасте целесообразно для предотвращения необратимых неврологических осложнений. Однако в случаях, когда нейротоксическое повреждение двигательных нейронов уже произошло в детском возрасте, неудивительно, что оно не может восстановиться при комбинации APT (Foster et al., 2006). Тем не менее было подтверждено, что APT может предупредить или улучшить более тонкие нейропсихологические проблемы (Sanchez-Ramon et al., 2003). На данной стадии можно лишь предполагать, будут ли выжившие при вертикальной инфекции ВИЧ (с APT или без нее) иметь повышенный риск раннего развития ВИЧ-деменции или других неврологических синдромов во взрослом возрасте.
КТ-исследование ребенка с ВИЧ-энцефалопатией: кальцификация базальных ядер.
Нейропатогенез ВИЧ.
Предположительно вирус инфицирует эндотелиальные клетки капилляров мозга и проникает через базолатеральную поверхность этих клеток к астроцитам, выстилающим гематоэнцефалический барьер (ГЭБ).
Инфицирование обоих типов клеток приводит к нарушению целостности ГЭБ и проникновению в мозг инфицированных Т-клеток и макрофагов.
В результате этого осуществляется ВИЧ-инфицирование других клеток мозга (например, олигодендроцитов и микроглии).
Затем начинается продукция ВИЧ и вирусных белков, а также высвобождение различных цитокинов (в частности, TNF и низкомолекулярных веществ).
Эти вещества могут вызывать нарушение межклеточной передачи сигнала, блокируя действие нейротропных факторов.
Прямое инфицирование клеток, а также высокая концентрация вирусных белков (например, гликопротеинов оболочки, Tat, Nef) и цитокинов оказывают прямое токсическое действие на нервные клетки, повреждая их мембрану.
