а) Нейропептиды. На сегодняшний день изучено более 50 нейропептидов. Нейропептиды представляют собой линейные цепочки аминокислот, соединенные пептидными связями. Цепи молекул-предшественников пептидов (пропептиды) проходят через комплекс Гольджи и отделяются, погружаясь в крупные гранулярные везикулы, которые путем активного транспорта перемещаются к нервным окончаниям, где происходят конечные этапы формирования молекулы пептида. Пептиды высвобождаются внесинаптически и перемещаются к соответствующим рецепторам.
Рецепторы нейропептидов. Все рецепторы нейропептидов связаны с G-белками. Нейропептиды представляют собой сопутствующие медиаторы (котрансмиттеры, или сомедиаторы), их функция заключается в регуляции действия основных низкомолекулярных медиаторов, к которым относят глутамат и АХ. Поскольку кальциевые каналы расположены на внешней стороне синаптической щели в незначительном количестве, для высвобождения пептидов необходимо возникновение потенциалов действия высокой частоты. Например, потовые железы иннервируют холинергические нейроны, использующие в качестве сопутствующего нейромедиатора вазоактивный интестинальный полипептид (ВИП). При низкочастотной стимуляции АХ способен самостоятельно поддерживать «неощутимое потоотделение», не заметное визуально.
Необходимые компоненты потоотделения в течение любого временного промежутка — местное расширение сосудов и присутствие большого количества АХ, что становится возможным при наличии ВИП, способного вызывать значительное расширение артериол.
В ЦНС содержатся вырабатываемые естественным путем опиодные (опиум-подобные) пептиды — эндорфины. Эндорфины выполняют важную роль в процессе регуляции восприятия болевых ощущений.
б) Аденозин. Аденозин, полученный из АТФ, в парасимпатических нейронах представляет собой медиатор, сопутствующий АХ, и участвует в иннервации сердечной мышцы и гладкой мускулатуры внутренних органов. В головном мозге аденозин служит сопутствующим ингибирующим медиатором для глутамата. Связанные с G-белком рецепторы аденозина, расположенные в пресинаптической области, снижают высвобождение глутамата. Рецепторы, расположенные постсинаптически на дендритах нейронов, обеспечивают гиперполяризацию клетки за счет открытия калиевых и хлорных ионных мембранных каналов.
Вещества, содержащие аденозин, обладают седативным действием, а антагонисты аденозиновых рецепторов оказывают противоположное действие, которое проявляется в концентрации внимания и временном улучшении познавательных способностей. Антагонисты аденозиновых рецепторов — метилксантины, к которым относят кофеин, содержащийся в кофе, теофиллин, находящийся в чае, и теобромин, входящий в состав какао-бобов.
в) Оксид азота. Оксид азота — «нестандартный» медиатор, газообразное вещество, хорошо растворим в липидах и воде, способен быстро проникать через мембраны клеток, в том числе и нейронов. Оксид азота синтезируется из аргинина под действием фермента синтазы оксида азота в ответ на вход в клетку ионов Са2+ и ее деполяризацию. Оксид азота активирует гуанилатциклазу и повышает количество цАМФ в клетке-мишени, за счет чего цАМФ оказывает регулирующее действие на другие нейромедиаторы. В вегетативной нервной системе оксид азота оказывает расслабляющее действие на гладкую мускулатуру. В ЦНС этот медиатор играет важную роль в процессе формирования памяти за счет установления долговременного потенцирования синаптической передачи глутаматергических нейронов в гиппокампе.
г) Резюме. Электрические синапсы представляют собой щелевидные контакты, обеспечивающие одновременное возбуждение групп нейронов. В области щелевидных контактов плотно расположенные ионные каналы формируют «мостики». В состоянии покоя ионные каналы закрыты субъединицами белка. При формировании ответной реакции на специфический стимул (потенциал действия) ионные каналы открываются, обеспечивая возможность диффузии ионов из цитозоля одного нейрона в цитозоль другого.
В химических синапсах молекулы нейромедиатора выделяются в синаптическую щель и связываются со специфическими рецепторами нейрона-мишени.
Ионотропные рецепторы—медиаторозависимые, их разделяют на две группы: возбуждающие (обеспечивают прохождение ионов Na+) и тормозные (обеспечивают прохождение ионов Cl- или К+).
Метаботропные рецепторы представляют собой трансмембранные белки без ионного канала. При активации этих рецепторов происходит отсоединение субъединицы G-белка, в результате чего свободная субъединица связывается с ГТФ или ГДФ, активирующими цАМФ, систему арахидоновой кислоты или инозитолфосфатную систему. Эти вторичные посредники оказывают влияние на внутриклеточные киназы и белки, тем самым изменяя мембранный потенциал нейрона-мишени.
К аминокислотным медиаторам относят глутамат, ГАМК и глицин. К медиаторам из группы биогенных аминов относят АХ и моноамины (катехоламины—дофамин, норадреналин, адреналин, серотонин и гистамин). Среди нейропептидов выделяют вазоактивный интестинальный полипептид (ВИП), субстанцию Р, энкефалины и эндорфины. Кроме того, важное значение имеют аденозин и оксид азота.
Активация АМРА-К-рецепторов под действием глутамата приводит к образованию раннего компонента возбуждающего постсинаптического потенциала, который, в свою очередь, открывает NMDA-рецепторы, генерирующие потенциал действия за счет входа в клетку ионов Na+, а также обеспечивающие долговременное потенцирование за счет входа в клетку ионов Са2+. Избыточное поступление ионов Са2+ в клетки приводит к их гибели за счет эксайтотоксических влияний.
Активация ГАМКA ионотропных рецепторов под действием ГАМК приводит к образованию тормозного постсинаптического потенциала за счет поступления ионов Cl- в клетку. Агонисты этих рецепторов—барбитураты, бензодиазепины, алкоголь и некоторые ингаляционные анестетики. Активация ГАМКB метаботропных рецепторов вызывает гиперполяризацию клетки опосредованно за счет угнетения образования цАМФ и высвобождения ионов К+ через GIRK-каналы.
Высвобождение глицина клетками Реншоу обеспечивает возникновение отрицательной обратной связи с двигательными нейронами. Инактивация глицина лежит в основе развития судорог, вызванных стрихнином и столбнячным токсином. Выделяют два типа ацетилхолиновых рецепторов: никотиновые (вызывающие поступление в клетку ионов Na+ и Са2+) и мускариновые. Мускариновые рецепторы, в свою очередь, разделяют на возбуждающие М1-, М3- и М5-рецепторы, тормозные М2-рецепторы и М4-ауторецепторы. Нарушение обмена дофамина в нигро-стриарном проводящем пути связано с развитием болезни Паркинсона, а в мезокортикальном и мезолимбическом путях — с формированием наркотической зависимости и шизофренией.
Дофаминовые рецепторы связаны с G-белками. D1-рецепторы являются возбуждающими за счет активации цАМФ, a D2—тормозными за счет инактивации цАМФ или кальциевых каналов и/или за счет активации GIRK-каналов.
Норадреналин высвобождается норадренергическими нейронами, которые в ЦНС сконцентрированы в области голубого пятна, а в периферической нервной системе — в постганглионарных симпатических волокнах. Рецепторы норадреналина—G-белок-зависимые, их разделяют на подтипы α- и β-, внутри которых выделяют возбуждающие и тормозные рецепторы.
Серотонин играет важную роль в развитии заболеваний в области клинической психологии и психиатрии. Синтез серотонина происходит преимущественно в ядре шва ствола мозга. Выделяют семь типов серотониновых рецепторов. 5-НТ1A-рецепторы оказывают аутоингибирующее действие за счет соматодендритических ауторецепторов, 5-НТ1D-рецепторы оказывают аутоингибирующее действие за счет пресинаптических рецепторов, 5-НТ2A-рецепторы оказывают возбуждающее действие на нейроны-мишени за счет стимуляции инозитолфосфатной системы, а 5-НТ2C-рецепторы стимулируют возбуждающие ионотропные каналы самого заднего поля гипоталамуса, в котором находится центр рвоты.
Гистаминергические нейроны направляются от туберомамиллярного ядра гипоталамуса ко всем зонам коры больших полушарий и обеспечивают поддержание состояния бодрствования.
К нейропептидам относят ВИП, субстанцию Р, энкефалин и эндорфины. Нейропептиды выполняют функцию сопутствующих медиаторов и оказывают регулирующее действие. Все рецепторы нейропептидов являются G-белок-связанными.
Аденозин образуется из АТФ. В вегетативной нервной системе аденозин играет роль возбуждающего медиатора, сопутствующего АХ. В ЦНС аденозин оказывает тормозное действие, в связи с чем препараты, содержащие аденозин, обладают седативным действием.
Оксид азота представляет собой водо- и жирорастворимое газообразное вещество, которое синтезируется из аргинина при поступлении в клетку ионов Са2+ и ее деполяризации. Оксид азота активирует гуанилатциклазу и повышает концентрацию цАМФ в нейронах-мишенях, тем самым регулируя активность других медиаторов. Оксид азота вызывает расширение периферических сосудов, а также играет важную роль в процессе формирования памяти за счет установления долговременного потенцирования синаптической передачи в гиппокампе.
