Ацетилхолин (АХ) — очень важный медиатор. Деятельность холинергических нейронов центральной нервной системы (ЦНС), направляющихся от базальных структур переднего мозга к гиппокампу, обеспечивает возможность обучения и запоминания. Повреждение этих нейронов приводит к возникновению болезни Альцгеймера.
В периферической нервной системе холинергическими являются все двигательные нейроны скелетной мускулатуры, преганглионарные нейроны, иннервирующие симпатические и парасимпатические ганглии, а также постганглионарные нервные волокна, осуществляющие парасимпатическую иннервацию сердечной мышцы, гладкой мускулатуры кишечника и мочевого пузыря, а также гладкой мускулатуры глаза, ответственной за процессы аккомодации и зрения на близком расстоянии.
Ацетилхолин (АХ) синтезируется при переносе ацетильной группы с ацетилокофермента А (ацетил-КоА) на холин под действием фермента холинацетилтрансферазы. Холинацетилтрансфераза присутствует исключительно в холинергических нейронах. Холин поступает в нейрон из межклеточного пространства путем активного транспорта. Ацетил-КоА синтезируется в митохондриях, которые синтезируют холинацетилтрансферазу и в большом количестве расположены в нервных окончаниях.
После высвобождения ацетилхолина (АХ) в синаптическую щель происходит его разрушение под действием ацетилхолинестеразы (АХЭ) с образованием холина и уксусной кислоты, которые подвергаются обратному захвату и повторному использованию для синтеза новых молекул медиатора.
Этапы синтеза, распада и обратного захвата ацетилхолина (АХ) представлены на рисунке ниже.
(А) Схема синтеза ацетилхолина (АХ) из ацетилкофермента А (Ацетил-КоА) и холина под действием холинацетилтрансферазы (ХАТ).
(Б) Распад молекулы ацетилхолина под действием ацетилхолинэстеразы (АХЭ).
Пунктирными стрелками обозначено повторное использование уксусной кислоты и холина.
Выделяют медиаторозависимые рецепторы ацетилхолина (АХ) и рецепторы, связанные с G-белками. Ионотропные рецепторы ацетилхолина (АХ) называют никотиновыми, поскольку первым веществом, которое вызвало их активацию, был никотин, выделенный из растения табака. Метаботропные рецепторы АХ называют мускариновыми, так как их активатором служит мускарин — вещество, выделенное из ядовитых грибов мухоморов.
1. Никотиновые рецепторы. Никотиновые рецепторы сосредоточены в нервно-мышечных синапсах скелетной мускулатуры, во всех вегетативных нервных ганглиях, а также в ЦНС. При воздействии АХ происходят открытие ионного канала и быстрое поступление ионов Са2+ и Na+ в клетку, что приводит к деполяризации нейрона-мишени.
Никотиновые рецепторы рассмотрены подробнее при описании процесса иннервации скелетной мускулатуры в отдельной статье на сайте.
2. Мускариновые рецепторы. G-белок-зависимые мускариновые рецепторы сконцентрированы (а) в височной доле головного мозга, где они участвуют в процессе формирования памяти; (б) в вегетативных ганглиях; (в) в волокнах сердечной мышцы, включая проводящие волокна; (г) в гладкой мускулатуре кишечника и мочевого пузыря; (д) в секреторных клетках потовых желез.
Выделяют пять подтипов мускариновых рецепторов — М1-М5 M1, M3- и М5-рецепторы — возбуждающие: посредством ферментных каскадов происходят активация фосфолипазы С и повышение внутриклеточного уровня Са2+. М2- и М4-рецепторы представляют собой тормозные ауторецепторы, уменьшающие внутриклеточный уровень цАМФ и/или увеличивающие выход К+ из клетки в ходе гиперполяризации.
Холинергические процессы в сердце и других внутренних органах описаны в отдельной статье на сайте.
3. Обратный захват ацетилхолина. Продукты гидролиза ацетилхолина в синаптической щели — холин и ацетил-группа — захватываются молекулами специфических переносчиков обратно в клетку.
4. Отравление стрихнином. Стрихнин блокирует рецепторы глицина. Мучительные судороги при отравлении стрихнином обусловлены растормаживанием α-мотонейронов, вызванным нарушением тормозных влияний клеток Реншоу. Клинические проявления напоминают таковые при отравлении столбнячным токсином, который, как известно, препятствует высвобождению глицина из клеток Реншоу.
В ходе патологоанатомических исследований неизмененного мозга с использованием меченых молекул стрихнина было показано, что рецепторы глицина в большом количестве представлены на ассоциативных нейронах ядра тройничного нерва, иннервирующего жевательные мышцы, а также ядра лицевого нерва, иннервирующего мимическую мускулатуру. Именно эти две группы мышц в большей степени подвержены судорогам при отравлении.
(А) Синтез и обратный захват молекул ацетилхолина (АХ) в ЦНС. На постсинаптической мембране расположены никотиновые рецепторы (н-АХ-рецепторы).
(1) Молекулы холина захватываются из межклеточной жидкости и передаются в нервное окончание.
(2) Под действием митохондриального фермента холинацетилтрансферазы (ХАТ) происходит ацетилирование холина ацетилкоферментом А (ацетил-КоА) с образованием ацетилхолина (АХ).
(3) Молекулы АХ помещаются в синаптические пузырьки.
(4) АХ высвобождается и связывается с соответствующими рецепторами.
(5) Под действием ацетилхолинэстеразы (АХЭ) происходит гидролиз молекул медиатора.
(6) Холиновые фрагменты молекул транспортируются обратно в цитозоль.
(7) Под действием трансфераз происходит синтез новых молекул ацетилхолина, которые вновь помещаются в синаптические пузырьки.
(8) Ацетатный фрагмент молекулы перемещается в цитозоль.
(9) В митохондриях происходит синтез новых молекул ацетил-КоА из уксусной кислоты.
(Б) Медиаторозависимый никотиновый рецептор. Присоединение АХ вызывает поступление большого количества ионов Na+ в клетку и выход небольшого количества ионов К+ из клетки.
