Нарушения развития мышц у детей. Наследственные болезни мышц
Гетерогенная группа наследственных нервно-мышечных заболеваний иногда обозначается термином «врожденные миопатии», однако предположение о первичном миопатическом патогенезе при некоторых из этих состояний не обосновано. Большинство врожденных миопатий — непрогрессирующие состояния, тем не менее у некоторых пациентов наблюдается медленное ухудшение клинических проявлений в сочетании с дополнительными изменениями при биопсии мышц.
Многие наследственно-мышечные заболевания из группы врожденных миопатий носят наследственный характер, другие возникают спорадически. Хотя предположить врожденную миопатию можно по клинической картине, включая фенотипические признаки у пациента, точный диагноз устанавливается на основании гистохимических изменений при биопсии мышц. В отношении заболеваний, при которых идентифицирован аномальный ген, диагноз может быть установлен при специфическом молекулярном исследовании лимфоцитов.
Морфологические и гистохимические аномалии при врожденных миопатиях значительно отличаются от изменений, выявляемых при мышечных дистрофиях, спинальных мышечных атрофиях и невропатиях. Многие из нарушений при врожденных миопатиях напоминают нормальные процессы, происходящие при эмбриональном развитии мышц, что позволяет предположить возможные дефекты генетической регуляции развития мышц.
Миогенные регуляторные гены и генные локусы при наследственных заболеваниях мышц. Семейство из четырех миогенных регуляторных генов, кодирует протеины bHLH, ассоциирующиеся с общими нуклеотидными последовательностями ДНК. Эти протоонкогены направляют дифференциацию любых недиферренцированных мезодермальных клеток по пути образования поперечнополосатых мышц; некоторые из них могут изменить путь дифференцировки частично дифференцированных мезенхимальных клеток, таких как фибробласты или хондробласты, и способствуют их превращению в миобласты.
Первый bHLH - ген, программирующий дифференциацию миобластов, назван миогенным фактором 5 (Myf5). Второй ген — миогенин, способствует сращению миобластов с формированием миотубул. Геркулин, известный как MIF6, и MYOD1 также относятся к миогенным генам. Mif5 не может поддерживать миогенную дифференцировку без миогенина, MyoD и MYF6. Каждый из этих четырех генов может активировать экспрессию по крайней мере одного другого гена, при определенных обстоятельствах — и свою собственную.
Mif5 и геркулин транзиторно экспрессируются на ранних этапах онтогенеза, однако их экспрессия возобновляется на поздних этапах внутриутробного периода и сохраняется до взрослого возраста. Ген MYOD1 человека локализован на хромосоме 11 вблизи домена, ассоциированного с эмбриональной рабдомиосаркомой. Гены, кодирующие Mif5 и геркулин, локализованы на хромосоме 12, гмиогенин — на хромосоме 1. Миогенные гены активируются в процессе регенерации мышц, повторяя процесс развития мышечной ткани; MyoD требуется главным образом для активирования миогенных стволовых клеток (например, сателлитных) в мышцах взрослого человека. Ген РАХЗ также играет важную роль в миогенезе и взаимодействует с каждым из четырех основных генов, упомянутых выше.
Другой ген, миостатин, служит негативным регулятором развития мышцы, предотвращая дифференцировку миоцитов. Точная роль миогенных генов в развитии миопатий в настоящее время раскрыта не полностью.
