Трудности диагностики миодистрофий. Аутосомные формы конечностно-поясных миодистрофий
В 25-30% всех случаев ПМД Дюшенна/Бекера у больного не удается выявить доступными методами повреждений в гене дистрофина, но при этом имеется необходимость установления генетического статуса как лиц из группы риска в обследуемой семье (сибсы мужского пола, родственники больного по женской линии), так и плода у женщин-носительниц (для решения вопроса о сохранении или прерывании беременности).
В таких ситуациях может использоваться косвенная ДНК-диагностика, позволяющая проследить наследование мутантной хромосомы в изучаемой семье. Для этой процедуры необходимо наличие образцов ДНК либо заведомо больного ребенка, либо заведомо здоровых братьев пробанда. Поскольку для гена дистрофина характерна высокая частота внутригенных рекомбинаций, при проведении косвенной ДНК-диагностики ПМД Дюшенна/Бекера используются обычно несколько маркеров, расположенных в проксимальной, дистальной и центральной частях гена либо тесно сцепленных с геном и фланкирующих его с теломерного и центромерного конца [Clemens P. et al., 1991; Feener С. et al., 1991].
На рисунке показан результат косвенной ДНК-диагностики ПМД Дюшенна у сибсов больного ребенка в большой семье.
Серьезной проблемой при проведении ДНК-диагностики в семьях с ПМД Дюшенна/Бекера является чрезвычайно высокая частота спонтанных мутаций (10-4 на поколение), что частично может объясняться его гигантским размером [Tinsley J. et al., 1994]. Предполагается, что около трети всех случаев ПМД Дюшенна/ Бекера обусловлены мутациями de novo [Darras В. et al, 1988].
Возникновение новых мутаций в гене дистрофина может происходить на любых этапах гамето- и онтогенеза, в результате чего единая клетка-предшественник дает начало смешанной популяции нормальных и мутантных клеток (феномен соматического и гонадного мозаицизма). Возможность соматического и гонадного мозаицизма существенно видоизменяет расчеты генетического риска при проведении медико-генетическом консультирования у членов семьи, относящихся к группе риска (братья-сестры пробанда, родственники по женской линии).
Аутосомные формы конечностно-поясных миодистрофий
Аутосомные формы конечностно-поясных ПМД (в старой номенклатуре - ПМД Эрба-Рота) являются относительно редкими, их суммарная распространенность составляет приблизительно 50 случаев на миллион населения [Emery A., 1991].
Клиническая картина конечностно-поясной ПМД (КПМД) характеризуется началом болезни с мышц тазового пояса и бедер, с последующим вовлечением мускулатуры плечевого пояса и проксимальных отделов рук и постепенной генерализацией процесса [Shields R., 1994; van der Kooi A. et al., 1994]. Диагноз КПМД может быть поставлен только после исключения многочисленных гено- и фенокопий, таких как митохондриальные, воспалительные, эндокринные, метаболические миопатии, дистрофинопатии, спинальные амиотрофии и др. [Bushby К., 1995].
КПМД может передаваться как по аутосомно-доминантному, так и по аутосомно-рецессивному типу (соответственно, КПМД1 и КПМД2). Значительно более частым является аутосомно-рецессивное наследование, при котором заболевание нередко проявляется в семье как единичный (спорадический) случай.
