Причины миодистрофий Дюшенна и Бекера. Дистрофинопатии
ПМД Дюшенна и Бекера являются аллельными заболеваниями и обусловлены мутациями одного гена в хромосомном локусе Хр21 [Goodfellow P. el al., 1985; Monaco A. et al., 1986; Koenig M. et al., 1987]. Данный ген является самым большим из известных на сегодня генов человека и имеет весьма сложную молекулярную организацию: он содержит, как минимум, 5 промоторов, свыше 80 экзонов, состоит из 24 000 кб и кодирует белок с молекулярной массой 427 килодальтон, получивший название «дистрофии» [Koenig M. et al., 1987; Hoffman E. et al., 1992]. В норме в мышечном волокне дистрофии локализуется на цитоплазматической поверхности сарколеммы, являясь важной составной частью цитоскелета и обеспечивая связь между актиновыми филаментами (т.е. сократительным аппаратом мышечного волокна) и сарколеммой [Arm А., Kunkel L., 1993; Campbell К., 1995; Hoffman E.,KunkelL., 1989].
Известна также изоформа дистрофина, экспрессирующаяся в центральной нервной системе [Tinsley J. et al., 1994]; с отсутствием данной изоформы белка в мозге может быть связана умственная отсталость, имеющая место у 1/3 больных ПМД Дюшенна.
Приблизительно 55-65% всех случаев ПМД Дюшенна/Бекера обусловлены делециями гена дистрофина различной протяженности, 5-10% случаев - дупликациями части гена, у остальных больных имеют место точковые мутации [Forrest S. et al., 1988; Нu X. et al., 1988; Koenig M. et al, 1989]. Делеции в гене дистрофина распределяются отнюдь не равномерно по его длине, а преимущественно группируются вокруг двух областей гена, образуя так называемые «горячие точки» делеций - в 5'-области гена (экзоны 2-20) и в его дистальной части в области экзонов 44-53 [Koenig M. et al., 1987; Forrest S. et al, 1988].
Интересно отметить, что проксимальные делеции гена чаще выявляются при семейных формах болезни, тогда как дистальные делеции обычно ассоциированы со спорадическими случаями (т.е. возникшими как результат новой мутации); при выявлении проксимальной делеции гена повторный риск заболевания в семье почти на порядок выше, чем при дистальной (соответственно, 30% и 4%) [Passos-Bueno M. et al., 1992].
Открытие генетического дефекта при ПМД Дюшенна и Бекера дало возможность с молекулярных поящий объяснить причину различий в клинической картине этих форм миопатий. Тяжелая форма Дюшенна развивается обычно при наличии мутаций, повреждающих рамку считывания кодирующей области гена либо нарушающих структуру функционально значимых доменов дистрофина [Hoffman E. el al, 1988; Monaco A. et al., 1988; Koenig M. et al., 1989]. Результатом таких мутаций является грубое нарушение синтеза или функции дистрофина. Напротив, у больных миопатией Бекера имеют место, как правило, внутренние делеции или дупликации гена, не приводящие к сдвигу рамки считывания кодонов; вследствие этого синтезируется измененный, «усеченный» дистрофии, сохраняющий частичную функциональную активность [Hoffman E. et al., 1988; Monaco A. et al., 1988].
He случайно у больных ПМД Дюшенна отмечается полное отсутствие дистрофина при иммуногистохимическом исследовании мышечных биоптатов с помощью антидистрофиновых антител, тогда как при миопатии Бекера в препарате выявляются небольшие дистрофин-позитивные участки [Hoffman E. et al, 1988]. Указанная теория «рамки считывания», объясняющая характер клинической картины в зависимости от типа мутации, подтверждается в абсолютном большинстве (92%) всех случаев ПМД Дюшенна и Беккера [Koenig M. et al., 1989]. В зависимости от характера молекулярного дефекта могут наблюдаться клинически и иммуногистохимически «промежуточные» варианты болезни [Tinsley J. et al., 1994]; описан также ряд необычных мышечных синдромов, обусловленных мутациями гена дистрофина - крампи с рецидивирующей миоглобинурией и сниженной толерантностью к физической нагрузке, изолированная кардиомиопатия, доброкачественная миопатия позднего возраста [Doriguzzi С. et al., 1997; Palmucci L. et al., 2000]. В связи с молекулярным единством ПМД Дюшенна, ПМД Бекера и указанных выше атипичных вариантов миопатии в литературе в последнее время принято объединять эти формы общим термином дистрофинопатии [Griggs R., Fischbeck К., 1992].
