В США рак эндометрия является наиболее распространенной гинекологической ЗНО. Факторы риска включают ожирение и пожилой возраст. Заболеваемость раком эндометрия продолжает расти, т.к. перечисленные факторы в настоящее время все более распространены.
К счастью, пациентки обычно обращаются за МП на ранней стадии из-за вагинального кровотечения, а биопсия эндометрия быстро приводит к постановке диагноза. Краеугольным камнем лечения являются гистерэктомия с билатеральной сальпингоофорэктомией и хирургическое стадирование, включающее оценку ЛУ у большинства женщин.
У 67% женщин диагноз «рак эндометрия» будет верифицирован на I стадии, которое потенциально излечимо только хирургическим путем, хотя пациентки с высоким риском I стадии часто получают адъювантную терапию (Siegel, 2019). У 21% пациенток с заболеванием, ограниченным телом матки, и у 8% с отдаленными метастазами, как правило, нуждаются в комплексном лечении, которое включает комбинацию хирургии, ХТ и лучевой терапии.
а) Эпидемиология и факторы риска. Согласно базе данных Программы эпиднадзора, эпидемиологии и конечных результатов (SEER — The Surveillance, Epidemiology and End Results, 2018), у 3% женщин в США есть пожизненный риск развития рака эндометрия. У большинства пациенток заболевание диагностируется на ранней стадии и хорошо поддается лечению. В результате рак эндометрия является 4-й ведущей причиной рака, но только 6-й ведущей причиной смертности от рака среди женщин.
Аденокарцинома эндометрия на основе патогенетического типа классифицируются как I или II тип. I тип, т.е. эндометриоидный тип, составляет 80-90% всех случаев (Felix, 2010). Остальные 10-20% — это II тип рака, а именно неэндометриоидные гист. типы, которые включают серозные и светлоклеточные аденокарциномы, а также карциносаркомы. Факторы риска развития рака эндометрия многочисленны (табл. 1). Риски, характерные именно для I типа рака, связаны с избытком эстрогенов.
Из них наиболее распространенной причиной эндогенного перепроизводства эстрогенов является ожирение. Избыточная жировая ткань увеличивает периферическую ароматизацию андростендиона в эстрон. У женщин в пременопаузе повышенный уровень эстрона вызывает обратную связь в гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси. Клиническим результатом является олиго- или ановуляция. При отсутствии овуляции эндометрий подвергается практически непрерывной стимуляции эстрогенами без последующего прогестагенного эффекта и без менструального кровотечения.
Неконтролируемая терапия эстрогенами является следующим наиболее важным потенциальным провоцирующим фактором. К счастью, злокачественный потенциал постоянно вводимого эстрогена был признан десятилетия назад (Smith, 1975). В настоящее время редко можно встретить женщину с маткой, которая годами принимала эстрогенсодержащие ЛП. Вместо этого женщинам в постменопаузе обычно назначают комбинированную заместительную гормональную терапию эстрогеном и прогестином, чтобы снизить риск рака эндометрия, связанного с эстрогенами (Strom, 2006).
Рак эндометрия коррелирует с менструальными и репродуктивными факторами. Напр., ранний возраст при менархе или поздний возраст менопаузы связаны с более высоким риском (Wernli, 2006). Классически женщины с СПКЯ являются ановуляторными и, следовательно, также имеют повышенный риск развития этого рака (Fearnley, 2010; Pillay, 2006).
Пожилой возраст связан с развитием рака эндометрия. Средний возраст на момент постановки диагноза >60 лет, и в целом 80% этих видов рака диагностируют у женщин в постменопаузе >55 лет (Madison, 2004; Schottenfeld, 1995). По данным базы данных Программы эпиднадзора, эпидемиологии и конечных результатов (2018), 7% случаев рака эндометрия развиваются у пациенток <45 лет. Следует отметить, что Невадунский и соавт. (2014) обнаружили, что возраст на момент постановки диагноза «эндометриоидный рак» линейно снижался с увеличением ИМТ.
Семейный анамнез — еще один фактор риска развития рака эндометрия. Рак эндометрия считается наиболее распространенным проявлением синдрома Линча (Lynch) (наследственный неполипозный колоректальный рак) (Hemminki, 2005). Этот АуД-синдром возникает главным образом в результате мутаций в генах репарации несоответствия MLH1, MSH2, MSH6 и PMS2 (Bansal, 2009).
Мутация гена предотвращает восстановление несоответствий оснований, которые обычно образуются при репликации ДНК. При нарушении этой системы репарации ДНК приводит к мутациям, которые могут способствовать канцерогенезу. Носители мутаций имеют риск развития рака эндометрия, который колеблется 40-60%. Риск развития рака эндометрия в молодом возрасте фактически превышает риск развития колоректального рака (Aarnio, 1999; Delin, 2004). Из всех случаев рака эндометрия 2,3% приходится на синдром Линча, и эти случаи развиваются более чем на 10 лет раньше, чем спорадический рак эндометрия (Resnick, 2009).
Тамоксифен является причиной увеличения риска развития рака эндометрия в 2-3 раза из-за его умеренного «беспрепятственного» эстрогенного действия на эндометрий. Повышенный риск развития рака эндометрия затрагивает почти исключительно женщин в постменопаузе, и частота рака растет линейно с продолжительностью и кумулятивной дозой терапии тамоксифеном (Fisher, 1998; van Leeuwen, 1994).
Соответственно, женщины, принимающие тамоксифен, консультируются относительно этого риска эндометрия и должны сообщать о вагинальных кровянистых пятнах, кровотечениях или выделениях. Тем не менее если у пациентки, получающей тамоксифен, нет таких симптомов, рутинное наблюдение за эндометрием не улучшает показатели раннего выявления (American College of Obstetricians and Gynecologists).
Сопутствующие заболевания, такие как СД, гипертония и заболевания желчного пузыря, чаще ассоциируются с развитием рака эндометрия (Morimoto, 2006; Soliman, 2005). В общем, это частые последствия ожирения и избытка эстрогенов в организме, и они считаются, скорее, эпифеноменами, а не причинными.
Напротив, использование КОК в течение как минимум 1 года приводит к снижению риска развития рака эндометрия на 30-50%. Снижение риска длится 10-20 лет (Dossus, 2010; Stanford, 1993). Скорее всего, это происходит из-за химиопрофилактического воздействия на эндометрий, оказываемого прогестиновым компонентом (Maxwell, 2006). Логично, что ВМС с прогестероном также обеспечивают долгосрочную защиту от рака эндометрия (Тао, 2006). Интересно, что аналогичные защитные эффекты наблюдаются при использовании инертных и медных ВМС (Felix, 2015).
Курильщики имеют более низкий риск развития рака эндометрия. Биологический механизм является многофакторным, но частично включает снижение уровня циркулирующих эстрогенов в результате ↓ МТ, более раннего возраста менопаузы и изменения гормонального метаболизма. Как нынешнее, так и прошлое курение оказывает длительное влияние (Viswanathan, 2005).
б) Патогенез. Рак эндометрия представляет собой биологически разнообразную группу новообразований, характеризующихся дуалистической моделью патогенеза. Как уже отмечалось, большинство случаев составляют эндометриоидные аденокарциномы I типа. Они являются эстрогензависимыми, низкозлокачественными и происходят от атипичной гиперплазии эндометрия. Напротив, рак II типа является серозной карциносаркомой или светлоклеточным патогенетическим типом; не имеет предшествующего поражения и предвещает более агрессивное клиническое течение (табл. 3).
Согласно молекулярным исследованиям, рак эндометрия м.б. широко классифицирован на основе геномных изменений в опухолях. 4 группы POLE-ультрамутированная; высокая микросателлитная нестабильность; низкокопийная и высококопийная (Kandoth, 2013). Эти категории связаны с разл. прогнозами и клиническими особенностями и могут помочь предсказать ответ на лечение.
POLE*-ультрамутированные опухоли содержат мутации в гене, который кодирует каталитическую СЕ ДНК-полимеразы эпсилон.
P.S. * POLE — Polymerase Proofreading-Associated Polyposis, наличие мутации гена POLE означает наличие у вас заболевания, называемого п
Хотя их ассоциированная гистология обычно является эндометриоидным типом высокой степени злокачественности или светлоклеточным, они имеют благоприятный прогноз. Они сильно инфильтрированы опухолевыми инфильтрирующими лимфоцитами и сверхэкспрессируют запрограммированную смерть (Bellone, 2017). Последний является важным регулятором иммунного ответа и проиллюстрирован в отдельной статье на сайте (просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше). Эти наблюдения позволяют предположить, что иммунология опухолей может сыграть определенную роль в их хорошем прогнозе.
Высококопийные опухоли характеризуются мутациями в ТР53**, который кодирует белок-супрессор опухоли р53***. Эти опухоли имеют плохой прогноз, и в эту категорию попадают все серозные и некоторые высокозлокачественные эндометриоидные и светлоклеточные карциномы.
P.S. ** ТР53 — это транскрипционный фактор, регулирующий клеточный цикл. р53 выполняет функцию супрессора образования ЗНО, соответственно ген ТР53 является антионкогеном.
Низкокопийные опухоли, как правило, имеют низкую степень злокачественности и эндометриоидный тип. Они не содержат мутаций ТР53, но имеют частые мутации в PTEN*, который также кодирует белок-супрессор опухоли и др. гены. Эти опухоли имеют промежуточный прогноз.
P.S. * Ген PTEN — phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome 10, является супрессором опухолевого роста. При возникновении мутаций в этом гене возникают поражения слизистых оболочек и кожи, пороки щитовидной железы, фиброзно-кистозная мастопатия, гамартомы желудочно-кишечного тракта.
Опухоли высокой микросателлитной нестабильности имеют дефекты в генах, ответственных за восстановление несоответствий одной пары оснований. Поврежденные пары оснований сохраняются и приводят к нестабильности коротких последовательностей ДНК, называемых микросателлитами, и создают геномную нестабильность в целом.
В опухолях фенотип высокой микросателлитной нестабильности м.б. обнаружен с помощью прямого микросателлитного тестирования последовательности ДНК. В качестве альтернативы непрямое иммуногистохимическое окрашивание может проверить наличие 4 белков, экспрессируемых генами репарации несоответствия MLH1, MSH2, MSH6 и PMS2.
Хотя рак эндометрия, ассоциированный с синдромом Линча, относят к высокой микросателлитной нестабильности, большинство опухолей высокой микросателлитной нестабильности являются спорадическими. Рак эндометрия высокой микросателлитной нестабильности имеет благоприятный прогноз (Нагита, 2018). Фенотип высокой микросателлитной нестабильности при раке эндометрия, а также при др. видах рака хорошо реагирует на направленную иммунотерапию запрограммированной смерти (Ott, 2017).
в) Профилактика. Просвещение м.б. эффективной профилактикой, т.к. многие риски рака эндометрия поддаются изменению. Женщинам с СПКЯ может помочь ↓ МТ и хронический прием прогестинов. Оценка ожирения и ↓ МТ также может снизить риски. В недавнем систематическом обзоре 5 ретроспективных исследований пациентки, перенесшие бариатрическую операцию, имели 68% снижение риска развития рака эндометрия по сравнению с женщинами, не перенесшими эту операцию (Winder, 2018).
Даже для женщин с повышенным риском не рекомендуется рутинный скрининг гиперплазии или рака эндометрия. Вместо этого в начале менопаузы женщинам рассказывают о рисках и симптомах рака эндометрия и настоятельно рекомендуют сообщать о неожиданном кровотечении или кровянистых выделениях своему лечащему врачу. Исключение составляют женщины с синдромом Линча. Для них пайпель-биопсию эндометрия рекомендуется проводить каждые 1-2 года, начиная с возраста 30-35 лет (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2019; Smith, 2019).
Были опубликованы критерии генетического тестирования для идентификации пациентка с синдромом Линча (табл. 4) (Lancaster, 2015).
Синдром Линча включает рак толстой кишки, эндометрия, тонкой кишки, почечной лоханки и мочеточника, а также яичников (Vasen, 1999). Направление на генетическое консультирование и его результаты, основанные на семейном анамнезе, могут быть использованы для определения риска развития заболевания. Для пациенток с эндометриоидным раком эндометрия скрининг синдрома Линча проводится путем иммуногистохимического окрашивания опухоли для поиска 4 наиболее важных белков синдрома Линча, описанных в отдельной статье на сайте (просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше).
Интактная экспрессия всех 4 белков связана с низким риском развития синдрома Линча. Этим женщинам можно посоветовать, что формальное генетическое тестирование в большинстве случаев не требуется (Provenzale, 2018). Для пациенток, у которых «-» результаты скрининга, но у которых все еще подозревается наличие синдрома Линча на основании семейного анамнеза, м.б. проведено дальнейшее тестирование на микросателлитную нестабильность. Сочетание интактной экспрессии белка и отсутствия микросателлитной нестабильности указывает на очень низкий риск развития синдрома Линча.
В этих случаях формальное генетическое тестирование м.б. отложено, если только клинические подозрения не высоки. Некоторые выступают за скрининг всех пациенток с эндометриоидной аденокарциномой. Др. предлагают более избирательный подход, напр. скрининг всех пациенток до 65 лет. Один из алгоритмов скрининга синдрома Линча представлен на рис. ниже.
Этот алгоритм начинается с тестирования опухоли на наличие белков и генов, ассоциированных с синдромом Линча. Иммуногистохимическое окрашивание гист. лекарственного препарата направлено на интересующие белки восстановления репарации несоответствия. Справа: если белки MSH2, MSH6 или PMS2 отсутствуют, то рекомендуется тестирование дезоксирибонуклеиновой кислоты зародышевой линии. Посередине: если белок MLH1 отсутствует, тестирование оценивает промоторную область гена MLH1. Подавление MLH1 метилированием отражает спорадическое, ненаследственное происхождение рака. Слева: если присутствуют все белки репарации несоответствия, но все еще подозревается синдром Линча, оценивается степень микросателлитной нестабильности в известных областях дезоксирибонуклеиновой кислоты. Степень нестабильности коррелирует с риском развития синдрома Линча
Поскольку женщины с синдромом Линча имеют такой высокий риск развития рака эндометрия (40-60%), профилактическая гистерэктомия рекомендуется, как только женщины достигают возраста 40 лет и репродуктивная функция завершена. В когорте из 315 пациенток с синдромом Линча Шмелер (Schmeler) и соавт. (2006) подтвердили пользу этого подхода, сообщив снижении риска развития рака эндометрия до 100%. В целом двусторонняя аднекс-эктомия также выполняется из-за 9-12% риска развития рака яичников.
Перед гистерэктомией необходимо провести скрининг рака толстой кишки с помощью колоноскопии (American College of Obstetrician and Gynecologists, 2019a).
