а) Признаки и симптомы. Ранняя диагностика рака эндометрия почти полностью зависит от своевременного выявления и оценки ациклических кровянистых выделений из половых путей. У женщин в пременопаузе врач должен всегда быть начеку при длительных, тяжелых менструациях или межменструальных кровянистых выделениях в анамнезе, т.к. многие другие доброкачественные заболевания вызывают сходные симптомы.
Кровотечение в постменопаузе вызывает особую тревогу и несет в себе вероятность диагностирования карциномы эндометрия 5—10% (Clarke, 2018; van Hanegem, 2017). Аномальные маточные кровотечения м.б. еще одним симптомом у пожилых женщин.
К сожалению, некоторые пациентки не обращаются за МП, несмотря на месяцы или годы обильных нерегулярных кровотечений. При более запущенном заболевании давление и боль в области таза могут отражать увеличение матки или распространение за пределы органа. У пациенток с серозными или светлоклеточными опухолями часто наблюдаются признаки и симптомы, указывающие на прогрессирующий эпителиальный рак яичников.
К ним относятся тазовая боль или давление, вздутие живота, чувство быстрого насыщения и увеличение обхвата живота.
б) Тест Папаниколау. Пап-тест — это скрининговый тест на рак шейки матки. Однако некоторые результаты Пап-тестирования должны побудить к дальнейшему исследованию рака эндометрия. Доброкачественные клетки эндометрия иногда регистрируются рутинно у женщин >45 лет. У женщин в пременопаузе это часто имеет ограниченное значение, особенно если тест получен после менструации.
Однако у женщин в постменопаузе с такими данными риск развития рака эндометрия составляет 3-5% (Simsir, 2005). У тех, кто использует заместительную гормональную терапию, распространенность доброкачественных клеток эндометрия в мазках выше, а риск ЗНО эндометрия низкий 1-2% (Mount, 2002).
Хотя биопсия эндометрия рассматривается у бессимптомных женщин в постменопаузе, если об этом сообщается, большинство пациенток, у которых в конечном итоге диагностируется гиперплазия или рак, также имеют сопутствующие аномальные кровотечения (Ashfaq, 2001).
Напротив, атипичные железистые клетки, обнаруженные при Пап-тестировании, свидетельствуют о более высоком риске развития неоплазии шейки матки или эндометрия. Соответственно, оценка железистой аномалии включает кольпоскопию и выскабливание цервикального канала. Он также может включать забор эндометрия у небеременных пациенток >35 лет.
У пациенток <35 лет забор эндометрия рекомендуется проводить при наличии аномального маточного кровотечения и кого присутствуют факторы риска заболевания эндометрия, а также если в цитологическом исследовании указано, что атипичные железистые клетки имеют эндометриальное происхождение.
в) Пайпель-биопсия. Пайпель-биопсия предпочтительна для первичной верификации у женщин с кровотечением, подозрительным на злокачественное заболевание (Feldman, 1993). Однако если данная методика не дает достаточной диагностической информации или если сохраняется аномальное кровотечение, для уточнения диагноза может потребоваться гистероскопия с раздельным диагностическим выскабливанием.
Амер. колледж акушеров-гинекологов (2018а) считает гистероскопию оптимальной для оценки аномального маточного кровотечения у пациенток без прогрессирующей стадии рака матки или шейки матки. Однако гистероскопия более чувствительна к очаговым поражениям эндометрия и поэтому оказалась менее полезной в диагностике раннего рака эндометрия.
В тех случаях, когда для оценки аномального маточного кровотечения используется гистероскопия и когда в конечном итоге диагностируется рак, во время последующих стадийных операций была отмечена более высокая частота «+» перитонеальной цитологии (Obermair, 2000; Polyzos, 2010; Zerbe, 2000). Хотя риск заражения брюшины раковыми клетками м.б. увеличен ретроградным оттоком при выполнении гистероскопии, общий прогноз пациентки, по-видимому, не ухудшается (Cicinelli, 2010; Revel, 2004).
г) Лабораторные исследования. Единственным клинически полезным онкомаркером при лечении рака эндометрия является уровень СА125 в сыворотке крови. Повышенный уровень перед операцией указывает на распространенность заболевания (Powell, 2005). На практике это наиболее информативно у пациенток с прогрессирующим заболеванием или серозными подтипами, чтобы помочь в мониторинге ответа на терапию или во время наблюдения после лечения.
Однако даже в этих условиях его польза при отсутствии др. клинических данных ограничена (Price, 1998).
д) Визуализирующие исследования. В целом для женщин с низкодифференцированным раком эндометрия м.б. рассмотрена РОГК. Все остальные предоперационные тесты направлены на общую хирургическую подготовку.
КТ или МРТ обычно не требуется (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2017b). Однако KT м.б. выполнена до операции в случаях подозрения распространенности заболевания для оценки поражения ЛУ или наличия метастазов. MPT-картина иногда может помочь отличить рак эндометрия с расширением шейки матки от первичной эндоцервикальной аденокарциномы (Nagar, 2006).
У женщин с верифицированным серозным раком, карциносаркомой или др. гист. типами высокой степени злокачественности, а также с данными, указывающими на прогрессирующее заболевание, больше подходит КТ БП (рис. 1). В этих случаях знание о распространенности заболевания может помочь в проведении хирургического вмешательства и лечении.
Рисунок 1. Компьютерно-томографическое изображение в осевой плоскости 61-летней женщины с раком эндометрия: А — массивно увеличенная и неоднородная матка (стрелки) в верхнем тазу; В — на уровне бифуркации аорты увеличенные лимфатические узлы видны билатерально (стрелки), что согласуется с вовлечением лимфатических узлов
МРТ также рекомендуется женщинам, которые рассматривают возможность сохранения фертильности с помощью гормональной терапии, т.к. это может оказаться неподходящим вариантом, если будет обнаружена инвазия в миометрий.
е) Роль врача общей практики. Радикальным методом лечения большинства видов рака эндометрия является гистерэктомия. Первичное лечение гинекологами-онкологами приводит к эффективному использованию ресурсов 30, минимизирует потенциальную заболеваемость, с большей вероятностью приводит к стадированию и улучшает выживаемость пациенток с заболеваниями высокого риска (Chan, 2011; Roland, 2004).
Поэтому предоперационная консультация, как правило, рекомендуется для любой пациентки с раком эндометрия, которая готовится к операции специалистом широкого профиля в области акушерства и гинекологии. В послеоперационном периоде следует проконсультироваться с гинекологом-онкологом при обнаружении распространенности заболевания и возникновении вопроса о необходимости адъювантной терапии.
При лечении у онколога пациентки с ранней стадией рака, лечащиеся только хирургическим путем, во многих случаях возвращаются к своему первичному акушеру-гинекологу для наблюдения. Консультация рекомендуется, если впоследствии подозревается или выявляется рецидив заболевания.
Когда рак эндометрия неожиданно диагностируется после гистерэктомии, выполненной врачом-гинекологом по др. показаниям, рекомендуется консультация онколога. Возможные терапевтические варианты включают отсутствие дальнейшей терапии и только наблюдение, повторную операцию для завершения хирургического этапа или лучевую терапию для предотвращения местного рецидива. В целом преимущества стадирования для выживания должны быть сопоставлены с осложнениями от хирургической процедуры (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2017b).
К счастью, появление лапароскопического и роботизированного стадирования дает возможность снизить заболеваемость по сравнению с лапаротомией (Spirtos, 2005).
ж) Патология. Степень агрессивности типов рака эндометрия широка (табл. 5). У большинства пациенток эндометриоидные аденокарциномы ведут себя вяло. Однако у некоторых пациенток отмечается менее благоприятный тип гистологии, которая свидетельствует о гораздо более агрессивной опухоли. Кроме того, степень дифференцировки опухоли является важным предиктором распространения заболевания.
1. Гистологическая оценка. Наиболее широко используемой системой классификации рака эндометрия является трехуровневая система Международной федерации гинекологии и акушерства (табл. 6). Поражения I степени обычно протекают вяло, с небольшой склонностью распространяться за пределы матки или рецидивировать. Опухоли II степени имеют промежуточный прогноз. Рак III степени представляет повышенный потенциал для инвазии миометрия и метастазирования.
Гист. классификация в первую очередь определяется архитектурной структурой роста опухоли (Zaino, 1994). Однако есть исключения, и оптимальный метод определения степени несколько спорен. Ядерная атипия, которая неадекватно развита по отношению к степени, повышает опухоль 1-го или 2-го класса на один уровень. Напр., поражение II степени, основанное на архитектурных особенностях, м.б. увеличено до поражения III степени, если присутствует значительная ядерная атипия (Zaino, 1995).
Ядерное стадирование на основе системы международной федерации гинекологии и акушерства используется также для всех серозных и светлоклеточных аденокарцином (Pecorelli, 1999).
2. Гистологический тип:
- Эндометриоидная аденокарцинома. Это наиболее распространенный гист. тип рака эндометрия, который составляет >80% случаев. Эта опухоль I типа характерно содержит железы, напоминающие железы нормального эндометрия (рис. 2). Сопутствующее наличие гиперпластического эндометрия коррелирует с низкозлокачественной опухолью и отсутствием миометральной инвазии.
Рисунок 2. Эндометриоидные аденокарциномы состоят из неопластических желез, напоминающих железы нормального эндометрия. Клетки, как правило, высокие столбчатые с легкой или умеренной ядерной атипией. Они образуют железы, которые ненормально переполнены или расположены «спина к спине». Часто встречаются также железы, слившиеся и с ворсинчатыми структурами. Именно эти архитектурные формы с сопутствующим исчезновением промежуточной стромы отличают высокодифференцированную эндометриоидную аденокарциному от атипичной гиперплазии
Однако, когда железистый компонент уменьшается и замещается сплошными гнездами и листами клеток, опухоль классифицируется как с более высокой степенью (Кигтап, 2014). Кроме того, атрофический эндометрий чаще ассоциируется высокой степенью злокачественности поражения, которые имеют больший потенциал для метастазирования (Kurman, 1994).
Эндометриоидные аденокарциномы также имеют разл. формы. К ним относятся эндометриоидная аденокарцинома с плоскоклеточной дифференцировкой и папиллярные, секреторные и цилиарно-клеточные (рис. 3). В целом биологический тип этих вариантов опухолей отражает тип классической эндометриоидной аденокарциномы.
Рисунок 3. Эндометриоидные аденокарциномы могут демонстрировать очаги плоскоклеточной дифференцировки, которые м.б. очаговыми или относительно заметными. Плоскоклеточные элементы могут иметь очевидные признаки кератинизации, такие как ороговение или межклеточные мостики, или м.б. представлены менее хорошо дифференцированными плоскоклеточными морулами (стрелки), как в этом примере
- Серозная карцинома. Серозная карцинома, на долю которой приходится 5-10% случаев рака эндометрия, является типичным примером агрессивных опухолей II типа, которые возникают из атрофированного эндометрия у пожилых женщин (Jordan, 2001). Обычно наблюдается сложный папиллярный рост, и клетки демонстрируют выраженную ядерную атипию (рис. 4). Обычно называемая папиллярной серозной карциномой матки, ее гист. вид напоминает эпителиальный рак яичников, и псаммомные тельца наблюдаются в 30% случаев (2014).
Рисунок 4. Серозная карцинома матки: А — образец матки (reproduced with permission from Dr. Raheela Ashfaq}; В — данная опухоль обычно характеризуется папиллярной архитектурой. Могут присутствовать псаммомные тельца, которые представляют собой концентрически слоистые кальцификации (стрелка); С — клетки обычно округлые, а не столбчатые. Имеют полноценные ядерные особенности, включая относительно большие плеоморфные ядра, четко выраженные ядрышки и частые аномальные митозы
Иначе говоря, папиллярная экзофитная опухоль возникает из маленькой атрофированной матки. Эти опухоли иногда м.б. ограничены полипом и не иметь признаков распространения (Carcangiu, 1992). Однако папиллярная серозная карцинома матки имеет склонность к миоме-триальной и лимфатической инвазии. В/брюшинное распространение, на большой сальник, что необычно для типичной эндометриоидной аденокарциномы, также часто встречается даже тогда, когда инвазия миометрия минимальна или отсутствует (рис. 5) (Sherman, 1992).
Рисунок 5. Компьютерно-томографическое изображение метастазов в печень, асцита и сращение сальника у 51-летней женщины с диагнозом «рак эндометрия»: А — черные стрелки обозначают многочисленные области низкой плотности в печени, которые соответствуют метастазам, а асцит (изогнутые белые стрелки) окружает печень; В — более каудальное изображение показывает сальниковое сращение (белые стрелки), окруженное выраженным асцитом (изогнутые белые стрелки)
В результате во время операции может оказаться невозможным отличить папиллярную серозную карциному матки от эпителиального рака яичников. Как и в случае с карциномой яичников, эти опухоли влияют на онкомаркер CA125. Т.о., последовательные измерения сыворотки крови м.б. использованы для мониторинга заболевания в послеоперационном периоде.
Папиллярная серозная карцинома матки — это агрессивный тип клеток, и женщины со смешанным раком эндометрия, содержащим всего лишь 25% папиллярной серозной карциномы матки, имеют показатели выживаемости, которые отражают показатели выживаемости с чистой серозной карциномой матки (Ellenson, 2011a).
- Карциносаркома. Карциносаркомы — это смешанные опухоли как с эпителиальным, так и стромальным компонентом. Они также известны как злокачественная смешанная мюллерова опухоль. В прошлом карциносаркомы классифицировались как тип саркомы матки, и классификация ВОЗ до сих пор классифицирует ее как смешанную эпителиальную и мезенхимальную опухоль (Kurman, 2014).
Однако молекулярные исследования убедительно показали, что большинство карциносарком являются моноклональными и обусловлены их эпителиальным компонентом (Wada, 1997). Считается, что саркоматозный элемент является результатом метаплазии эпителиального элемента. Т.о., эти опухоли обычно ведут себя как папиллярная серозная карцинома матки.
В основном опухоль «сидячая» или полиповидная, экзотичная, некротическая (рис. 6). Она часто заполняет полость эндометрия и глубоко проникает в миометрий. Иногда большая опухоль выступает через шейку матки и заполняет влагалище.
Рисунок 6. Карциносаркома. Фотография хирургического образца после того, как он был разделен пополам и остается связанным в области дна матки
Микроскопически карциносаркомы состоят из эпителиальной и мезенхимальной дифференцировки. Злокачественным эпителиальным элементом обычно является аденокарцинома эндометриоидного типа, но также распространены серозная, светлоклеточная, муцинозная, плоскоклеточная и недифференцированная карцинома (рис. 7). Мезенхимальные компоненты м.б. гомологичны матке, обычно напоминая стромальные саркомы эндометрия или фибросаркомы.
Рисунок 7. А — карциносаркома — это злокачественное новообразование, состоящее как из карциноматозных, так и из саркоматозных элементов. В этом примере в атипичной веретенообразной строме присутствуют злокачественные железы эндометриоидного типа; В — иммуногистохимическое окрашивание цитокератина маркирует эпителиальный, но не стромальный компонент; С — и наоборот, иммуногистохимическое окрашивание на виментин (мезенхимальный маркер) окрашивает саркоматозный компонент
В качестве альтернативы гетерологичная мезенхимальная дифференцировка м.б. обнаружена в сочетании с участками стромальных или недифференцированных сарком эндометрия. Чаще всего эти случаи гетерологичной мезенхимальной дифференцировки составляют рабдомиосаркома или хондросаркома (рис. 8). Что интересно, гомологичное или гетерологичное обозначение не имеет клинического значения.
Рисунок 8. Карциносаркома с гетерологичными элементами. При этой карциносаркоме с хрящевой дифференцировкой на периферии присутствуют злокачественные железы (стрелки). В центре виден очаг злокачественного хряща (звездочка) с характерными для него лакунами, внедренными в синеватый хондроидный матрикс
При карциносаркоме забор эндометрия часто приводит к правильной постановке диагноза, хотя во многих случаях видны только карциноматозные признаки. Верно и обратное, и иногда на основании результатов биопсии эндометрия подозревается карциносаркома матки, но в образце, полученном после гистерэктомии, не обнаруживается признаков саркомы.
Их структура распространения более точно отражает папиллярная серозная карцинома матки. Кроме того, метастазы обычно показывают серозные элементы, без саркоматозной дифференцировки. Пациентки часто пожилые и на момент постановки диагноза имеют средний возраст 65 лет. Менее 5% обнаруживаются у женщин <50 лет. На момент постановки диагноза 40% составляют заболевания I стадии — 10%, III стадии — 25% и IV стадии — 25% (Sartori, 1997; Vaidya, 2006).
- Светлоклеточная карцинома. Еще одна опухоль II типа, которая, впрочем, встречается редко. Микроскопический вид м.б. преимущественно твердым, кистозным, трубчатым или папиллярным. Чаще всего он состоит из смеси 2 или более таких типов (рис. 9).
Рисунок 9. Светлоклеточные аденокарциномы состоят из клеток с прозрачной до эозинофильной зернистой цитоплазмой. Клетки располагаются в сосочках, пластах, тубулоцитарных структурах или их комбинации. Общим признаком являются эозинофильные гиалиновые шары (стрелки). В этом примере ядра умеренно плеоморфны, с ядрышковым выступом
Светлоклеточные аденокарциномы эндометрия похожи на те, которые возникают в яичниках, влагалище и шейке матки. Грубо говоря, никаких характерных признаков нет, но, как и папиллярная серозная карцинома матки, они, как правило, обладают высокой степенью злокачественности, инвазивными опухолями. Пациентки часто диагностируются на поздней стадии и имеют плохой прогноз (Hamilton, 2006).
- Муцинозная карцинома. 1-2% случаев рака эндометрия имеют муцинозный вид, который образует более половины опухоли. При этом у многих эндометриоидных аденокарцином этот компонент будет очаговым (Ross, 1983). Как правило, муцинозные опухоли имеют железистый рисунок с однородными столбчатыми клетками и минимальной стратификацией (рис. 10). Почти все они имеют I стадию поражения 1-й степени и имеют хороший прогноз (Melhem, 1987).
Рисунок 10. Муцинозная аденокарцинома эндометрия имеет опухолевые клетки, содержащие в/цитоплазматический муцин (стрелки). Опухолевые клетки образуют пласты и решетчатовидные структуры (звездочки), которые в данном примере содержат синеватый муцин и многочисленные нейтрофилы
Поскольку эндоцервикальный эпителий сливается с нижним сегментом матки, основной диагностической дилеммой является отличие этой опухоли от первичной аденокарциномы шейки матки. М.б. выполнено иммуногистохимическое исследование, а МРТ может дополнительно прояснить наиболее вероятное место происхождения. Для определения анатомии МРТ-визуализация, как правило, предпочтительнее КТ, т.к. МРТ обеспечивает контрастное разрешение на границе раздела мягких тканей.
- Смешанная карцинома, недифференцированная карцинома и редкие типы. Рак эндометрия может демонстрировать комбинации двух или более чистых типов. Чтобы классифицировать смешанную карциному, компонент должен составлять <10% опухоли. За исключением серозного и светлоклеточного типа, сочетание др. типов обычно не имеет клинического значения. В результате смешанная карцинома обычно относится к сочетанию карциномы I типа (эндометриоидная аденокарцинома и ее варианты) и карциномы II типа (Kurman, 2014).
Недифференцированная карцинома лишена архитектурной дифференцировки и характеризуется монотонными эпителиальными клетками среднего размера, растущими в сплошных пластах без рисунка (Silva, 2007).
Они составляют 1-2% случаев заболевания раком эндометрия. В целом прогноз хуже, чем у больных с низкодифференцированными эндометриоидными аденокарциномами (Altrabulsi, 2005). Когда недифференцированная карцинома имеет компонент низкозлокачественной эндометриоидной аденокарциномы, эти опухоли называются дедифференцированными карциномами.
Из редких гист. типов было зарегистрировано <100 случаев плоскоклеточного рака эндометрия. Диагноз требует исключения компонента аденокарциномы и отсутствия связи с плоскоклеточным эпителием шейки матки (Varras, 2002). Прогноз, как правило, неблагоприятный (Goodman, 1996). Переходноклеточный рак эндометрия также встречается редко, и при постановке диагноза должно быть исключено метастатическое заболевание из мочевого пузыря или яичника (Ahluwalia, 2006).
з) Путь распространения. Рак эндометрия имеет несколько разл. потенциальных путей распространения за пределы матки (Morrow, 1991). Эндометриоидные опухоли I типа и их варианты чаще всего распространяются в порядке возрастания частоты путем: 1) прямого распространения; 2) лимфатического метастазирования; 3) гематогенной диссеминации и 4) в/брюшинной эксфолиации.
Серозные и светлоклеточные карциномы II типа, а также карциносаркомы имеют особую склонность к внематочному поражению, что очень напоминает эпителиальный рак яичников. В целом разл. модели распространения взаимосвязаны и часто развиваются одновременно.
За начальным ростом раннего рака является стромальная инвазия эндометрия и экзофитный рост в полости матки. Со временем опухоль проникает в миометрий и в конечном итоге может прорастать серозную оболочку (табл. 7). Опухоли, расположенные в нижнем сегменте матки, как правило, рано поражают шейку матки, в то время как опухоли в верхнем корпусе, как правило, распространяются на фаллопиевы трубы или серозную оболочку.
Прогрессирующий региональный рост может привести к прямой инвазии в соседние тазовые структуры, включая мочевой пузырь, толстую кишку, влагалище и широкую связку.
Лимфоваскулярная инфузия и метастазирование в тазовые и парааортальные ЛУ могут сопровождаться проникновением опухоли в миометрий (табл. 8). Лимфатическая система в матке сложная, и пациентки могут иметь метастазы в любую отдельную узловую группу ЛУ или комбинацию групп (Burke, 1996). Эта картина отличается от рака шейки матки, при котором лимфатическое распространение обычно следует за постепенным прогрессированием от тазовых до парааортальных ЛУ.
Несмотря на это, хирургические стадирования показывают, что парааортальные узловые метастазы при отсутствии тазовых узловых метастазов встречаются нечасто — <2% (Boronow, 1984; Onda, 1997).
Гематогенная диссеминация чаще всего приводит к метастазам в легкие и реже в печень, мозг, кости и др. органы. Глубокая инвазия миометрия является самым сильным предиктором этого пути распространения (Mariani, 2001а).
Ретроградный транспорт раковых клеток эндометрия переносит злокачественные клетки в БП. Др. возможным путем является прорастание серозной оболочки. Большинство типов раковых клеток эндометрия, обнаруженных в БП, исчезают в течение короткого времени и имеют низкий злокачественный потенциал (Hirai, 2001). Альтернативно при наличии др. признаков высокого риска, таких как метастазы в придатках или серозный тип опухоли, может дать распространенное заболевание.
Метастазирование в месте стояния порта является редким, но признанным методом распространения рака. Мартинес (Martinez) и соавт. (2010) оценили ок. 300 лапароскопических операций при раке эндометрия. Троакарные метастазы были осложнением в 0,33% случая. Так, сообщалось о распространении рака после морцелляции образцов (Graebe, 2015).
