Большинство видов рака эндометрия возникают после прогрессирования гист. различимых гиперпластических поражений. Фактически гиперплазия эндометрия является единственным известным прямым предвестником инвазивного заболевания. Гиперплазия эндометрия определяется как утолщение эндометрия с пролиферацией желез неправильных размеров и формы и повышенным отношением железы к строме (рис. 1) (Ellenson, 2011b). При отсутствии такого утолщения очаги поражения лучше всего обозначить как беспорядочно пролиферирующий эндометрий или очаговое скопление желез.
Рисунок 1. А — нормальный пролиферативный эндометрий показывает равномерно расположенные трубчатые эндометриальные железы; В — нормальные пролиферативные эндометриальные железы имеют столбчатые выстилающие клетки с относительно мягкими, яйцевидными, митотически активными ядрами; C — при гиперплазии без атипии эндометриальные железы переполнены, а некоторые имеют неправильную форму; D — при гиперплазии без атипии железы переполнены, но лишены значительной цитологической атипии. Ядерная стратификация, митотическая активность и апоптоз, наблюдаемые в этих железах, являются признаками нормального пролиферативного эндометрия; E — гиперплазия с атипией/эндометриоидная интраэпителиальная неоплазия. Эндометриальные железы переполнены и сложны и имеют ядерную атипию; F — атипичная гиперплазия/эндометриальная интраэпителиальная неоплазия. В этом конкретном примере атипичный железистый эпителий имеет трубчатый характер (обратите внимание на рассеянные реснитчатые клетки). Это контрастирует с единственной нормальной железой в центре фотографии
а) Классификация. Гиперплазия эндометрия представляет собой целый ряд гистопатологических находок.
Система классификации, используемая ВОЗ и Международным обществом гинекологических патологов, определяет 2 разных типа с разл. злокачественным потенциалом (Kurman, 1985, 2014). Гиперплазия без атипии характеризуется преувеличенной пролиферацией желез эндометрия и повышенным отношением желез к строме по сравнению с нормальным пролиферативным эндометрием, но без значительной цитологической атипии (см. рис. 1).
Самое главное, что гиперплазии дополнительно маркируются как атипические, если они демонстрируют ядерную атипию клеток эндометриальных желез. Атипическая гиперплазия эндометрия явно связана с последующим развитием аденокарциномы (табл. 2).
Хотя гиперплазии эндометрия формально классифицируются в этих 2 разл. группах, они, как правило, морфологически неоднородны как внутри, так и между отдельными пациентками. Такое гист. разнообразие объясняет, почему только небольшое количество сохраненных признаков полезно в качестве диагностических критериев. В результате воспроизводимая оценка цитологической атипии часто является сложной задачей, особенно при небольшом количестве ткани из образца биопсии.
Эндометриальная интраэпителиальная неоплазия — это термин, введенный для более точного разграничения двух очень разных клинических категорий гиперплазии. К ним относятся: 1) нормальный поликлональный эндометрий, диффузно реагирующий на аномальную гормональную среду, и 2) внутренне пролиферативные моноклональные поражения, возникающие очагово и повышающие риск развития аденокарциномы (Mutter, 2000).
Эта номенклатура подчеркивает злокачественный потенциал предраков эндометрия и соответствует аналогичным прецедентам в шейке матки (цервикальная интраэпителиальная неоплазия, влагалище и вульва).
При использовании этой системы ановуляторный или пролонгированный эстроген воздействует на эндометрий без атипии, обычно обозначается как гиперплазия эндометрия. Напротив, эндометриальная интраэпителиальная неоплазия используется для описания типов эндометрия, определенных как предраковые, с помощью комбинации трех морфометрических признаков. Эти признаки отражают объем желез, архитектурную сложность и цитологическую аномалию.
Система классификации эндометриальной интраэпителиальной неоплазии является более точным и воспроизводимым способом прогнозирования прогрессирования рака и признана Амер. колледжем акушеров и гинекологов и Обществом гинекологической онкологии (2017а). Однако это не было повсеместно реализовано (Ваак, 2005; Hecht, 2005).
б) Клинические особенности и диагностика. Риски развития гиперплазии эндометрия в целом аналогичны рискам развития инвазивной карциномы (Anastasiadis, 2000; Ricci, 2002). У 2 женщин из 3 наблюдаются кровотечения в постменопаузе (Horn, 2004). Однако женщины в пременопаузе с аномальными маточными кровотечениями оцениваются так же, как описано в отдельной статье на сайте - просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше.
Поскольку гиперплазия является гист. диагнозом, для взятия биоптатов эндометрия подходит пайпель-биопсия эндометрия или офисная гистероскопия с биопсией эндометрия. Амер. колледж акушеров-гинекологов (2016) рекомендует такую выборку для женщин >45 лет с аномальным маточным кровотечением. Пайпель-биопсия эндометрия также рассматривается для тех, кто <45 лет с хроническим избыточным воздействием эстрогена (экзогенным или эндогенным), неудачным мед. лечением и стойким аномальным маточным кровотечением.
У пациенток с аномальным маточным кровотечением также можно диагностировать гиперплазию эндометрия трансвагинальным УЗИ для измерения толщины эндометрия (Granberg, 1991; Jacobs, 2011). Этот вариант м.б. предложен в качестве начальной оценки только женщинам с кровотечением в постменопаузе, для которых дальнейшее обследование не потребуется, если будет обнаружен тонкий эндометрий.
У этих женщин толщина эндометрия <4 мм связана с кровотечением, которое называется атрофией эндометрия (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2018b). Женщинам в постменопаузе с более толстым эндометрием следует провести биопсию. УЗИ также может выявить аномальные эхоструктурные изменения в эндометрии. Кистозные изменения эндометрия указывают на наличие полипов, однородно утолщенный эндометрий может указывать на гиперплазию, а неоднородный структурный рисунок вызывает подозрение на злокачественность (рис. 2, 3).
Рисунок 2. Трансвагинальное ультразвуковое исследование матки. При таком сагиттальном взгляде заметен утолщенный эндометрий, который измеряется штангенциркулем, указывает на гиперплазию эндометрия
Рисунок 3. Трансвагинальное сагиттальное изображение эндометрия 38-летней женщины с хронической олигоменореей. Аномальный эндометрий утолщен, эхогенен и неоднороден по эхоструктуре и содержит крошечные кистозные очаги. Биопсия выявила эндометриоидную аденокарциному I степени, которая была подтверждена при хирургическом вмешательстве
Однако эти результаты УЗИ показывают большое совпадение, но не м.б. использованы отдельно.
Толщина эндометрия >4 мм м.б. выявлена у женщин в постменопаузе, проходящих сонографическое обследование по причинам, не связанным с постменопаузальным кровотечением. Положительная прогностическая ценность «аномальной» толщины эндометрия у бессимптомных женщин, как ожидается, будет низкой, т.к. распространенность заболевания у бессимптомных пациенток невелика. Поэтому разумно использовать более высокое пороговое значение для этих пациенток.
Общество акушерства и гинекологии Канады предлагает в качестве порога у бессимптомных женщин взять 11 мм (Wolfman, 2010). Это согласуется с анализом решений, проведенным Смитом-Биндманом (Smith-Bindman) и соавт. (2004).
У женщин в пременопаузе часто проводится трансвагинальное УЗИ, чтобы исключить структурные источники аномального кровотечения. Аналогичным образом исследователи попытались создать рекомендации по толщине эндометрия. Однако толщина эндометрия может значительно варьировать у женщин в пременопаузе во время нормального менструального цикла. Согласно результатам исследований, предполагаемые основанные на факт, данных пороговые значения аномалий варьируются >4—> 16 мм (Breitkopf, 2004; Goldstein, 1997; Shi, 2008).
Т.о., консенсус в отношении порога толщины эндометрия для этой группы не был установлен. Следовательно, для исключения рака эндометрия биопсия эндометрия предпочтительнее УЗИ у женщин высокого риска в пременопаузе с аномальным маточным кровотечением.
Из др. инструментов для визуализации очагового поражения эндометрия является гистероскопия. Однако гиперпластический эндометрий очень нечеткий, и поэтому гистероскопия имеет низкую чувствительность для этого диагноза (Ben Yehuda, 1998; Garuti, 2006).
в) Лечение. Ведение женщин с гиперплазией эндометрия в основном зависит от возраста пациентки, сопутствующих рисков хирургического вмешательства, желания забеременеть и специфических гист. особенностей, таких как цитологическая атипия. Гистерэктомия является наиболее эффективным методом лечения. Гормональная терапия является еще одним вариантом и включает пероральные или инъекционные прогестины или ВМС, высвобождающие прогестин (левоноргестрел).
При гиперплазии диагноз иногда м.б. противоречивым из-за вариабельности результатов у разных патоморфологов. Кроме того, предсказать стабильность отдельных поражений м.б. трудно. В частности, в нескольких исследованиях была зафиксирована низкая воспроизводимость классификаций ВОЗ гиперплазии эндометрия (Allison, 2008; Sherman, 2008; Zaino, 2006). Кроме того, нет никакого способа предвидеть, какие типы будут инволютироваться при терапии прогестином.
Однако до тех пор, пока образец эндометрия является репрезентативным и у специалиста нет оснований подозревать наличие сопутствующей инвазивной карциномы, решение о лечении гиперплазии эндометрия гормональными или хирургическими методами основывается на клиническом суждении.
1. Нетипичная гиперплазия эндометрия:
- Женщины в пременопаузе. Неатипические гиперплазии спонтанно могут регрессировать без терапии. Однако прогестины обычно используются для устранения основной этиологии, т.е. хронической ановуляции и избытка эстрогена (Terakawa, 1997). Женщинам в пременопаузе с нетипической гиперплазией эндометрия обычно требуется курс терапии в течение 3-6 мес низкими дозами прогестина. Обычно используется циклический медроксипрогестерона («Медроксипрогестерона ацетат»), внутрь 10-20 мг/сут в течение 12-14 дней каждый месяц.
Непрерывный ежедневный прием медроксипрогестерона 10 мг является подходящим и м.б. более эффективным, чем циклическое введение, для обращения вспять гиперпластических изменений. Еще одним часто используемым вариантом для тех, у кого нет противопоказаний, являются КОК. Левоноргестрел-освобождающие ВМС также эффективны (Gallos, 2010; 0rbo, 2014; Scarselli, 2011).
Как правило, после лечения для уточнения регрессии заболевания выполняется пайпель-биопсия эндометрия. У тех, у кого есть ВМС, пайпель-биопсия эндометрия м.б. выполнена без удаления ВМС. Ключевым моментом является продолжение терапии для протекции эндометрия. Т.о., как только гиперпластические изменения не обнаруживаются по данным гист. исследования, пациентки продолжают принимать прогестины и наблюдаются до наступления менопаузы. При новом кровотечении требуется дополнительный забор эндометрия.
- Женщины в постменопаузе. Женщин в постменопаузе с неатипической гиперплазией эндометрия также можно лечить внутрь циклическим медроксипрогестероном 10 мг/сут в низких дозах или непрерывным режимом приема. Важно отметить, что у пожилых женщин врачи должны быть уверены в том, что полученный образец достаточен для исключения цитологической атипии. Время от времени м.б. показано выполнение диагностической гистероскопии с раздельным диагностическим выскабливанием, особенно если при выполнении пайпель-биопсии эндометрия ткани мало или если отмечено рецидивирующее кровотечение.
Пострадавших пациенток в постменопаузе, которые имеют противопоказания к терапии прогестином или которые не могут переносить эту терапию, можно наблюдать без лечения. Комплексная гиперплазия без атипии обычно длительно лечится прогестинами. Биопсию эндометрия рекомендуется проводить каждые 3-6 мес до тех пор, пока не будет морфологической ремиссии.
- Реакция на прогестины. В случаях гиперплазии эндометрия без атипии риск прогрессирования до рака эндометрия невелик и составляет всего 1-3%. Общие клинические и патологические показатели регрессии после терапии прогестином варьируются 70-80% при неатипической гиперплазии эндометрия (Rattanachaiyanont, 2005; Reed, 2009). Пациентка с персистирующим заболеванием при повторной биопсии м.б. переведена на режим более высоких доз, такой как медроксипрогестерон внутрь 40-100 мг ежедневно. Кроме того, подходит мегестрола ацетат 160 мг/сут или 80 мг 2 р/сут.
Доза м.б. увеличена даже до 160 мг 2 р/сут, если первоначально не будет достигнут регресс. Опять же клиницист должен подтвердить, что гормональная атрофия произошла путем повторного забора ткани эндометрия после подходящего терапевтического интервала, обычно 3-6 мес. Гистерэктомия также м.б. рассмотрена при поражениях, трудно поддающихся медикаментозному лечению.
При выборе хирургического вмешательства рассматривается малоинвазивный хирургический подход, а также варианты лапароскопической, роботизированной или вагинальной гистерэктомии. В тех случаях, когда гиперплазия доказана или подозревается, матку удаляют полностью и без морцелляции, что может привести к распространению заболевания. Поскольку поражение может распространяться на нижний сегмент матки или верхний эндоцервикс, супрацервикальная гистерэктомия не подходит для женщин, перенесших гистерэктомию для лечения гиперплазии эндометрия.
В случаях когда гиперплазия доказана или подозревается, матка удаляется полностью и без морцелляции, что может привести к распространению заболевания. Поскольку поражение может распространяться на нижний сегмент матки или верхний эндоцервикс, надвлагалищная ампутация матки не подходит женщинам, которым проводится гистерэктомия для лечения гиперплазии эндометрия.
- Атипическая гиперплазия эндометрия. Гистерэктомия является предпочтительным методом лечения женщин с атипичной гиперплазией эндометрия, т.к. риск прогрессирования рака с течением времени составляет ок. 29%. Частота выявления сопутствующих инвазивных ЗНО, сосуществующих с атипичной гиперплазией, также значительна (Horn, 2004; Trimble, 2006). У женщин в постменопаузе рекомендуется гистерэктомия с удалением обеих труб и яичников.
У женщин в пременопаузе, завершивших репродуктивную функцию, гистерэктомия проводится для лечения гиперплазии. Для потенциального снижения риска развития рака маточных труб подходит сальпингэктомия, которая снижает риск (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2019b). Для женщин в пременопаузе удаление яичников необязательно. Решающие факторы отражают те, которые существуют для женщин, рассматривающих билатеральную сальпингоофорэктомию по др. доброкачественным показаниям, они полностью изложены в отдельной статье на сайте - просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше.
Женщины в пременопаузе, которые очень хотят сохранить фертильность, могут лечиться прогестинами (Trimble, 2012). Терапия высокими дозами прогестина, мегестрола ацетата внутрь 80 мг 2 р/сут является вариантом для пациенток, которые будут соответствовать требованиям эпиднадзора (Randall, 1997). Также подходит ВМС, которая ежедневно высвобождает 20 мкг в/маточного левоноргестрела (Mirena, Liletta) (0rbo, 2014). Кандидаты, плохо подходящие для хирургического вмешательства, могут также предпринять попытку гормональной атрофии прогестинами.
Регрессирование гиперплазии должно быть подтверждено последовательными биопсиями эндометрия каждые 3 мес до тех пор, пока не будет констатации морфологической ремиссии. В противном случае рекомендуется гистерэктомия. После верификации морфологической ремиссии атипической гиперплазии из-за потенциального возможного прогрессирования в карциному в течение длительного времени продолжаются наблюдение и введение прогестинов (Rubatt, 2005). После завершения репродуктивной функции снова рекомендуется гистерэктомия.
Группа онкологической гинекологии провела проспективное когортное исследование 289 пациенток с диагнозом «атипичная гиперплазия эндометрия». Участники перенесли гистерэктомию в течение 3 мес после биопсии, и у 43% была обнаружена сопутствующая карцинома эндометрия (Trimble, 2006). Су-Бергманн (Suh-Burgmann) и соавт. (2009) обнаружили такое же высокое число — 48%. Результаты демонстрируют трудности в постановке точного диагноза до гистерэктомии и потенциальные риски консервативного гормонального лечения.
Высокий риск развития сопутствующего рака эндометрия побудил некоторых хирургов в этих случаях проводить анализ замороженных срезов эндометрия во время гистерэктомии. Затем, если обнаружена карцинома, продолжается хирургическое стадирование.
