1. Гиперпролактинемия. Пролактин — это гормон гипофиза, играющий важную роль в различных процессах репродуктивной системы. Повышение уровня пролактина обычно встречается в практике клинического эндокринолога. Если обнаружена гиперпролактинемия, то следует искать физиологические, фармакологические или другие вторичные причины гиперсекреции гормона.
Агонисты дофамина являются основным методом лечения гиперпролактинемии. Хирургическое лечение рассматривается только при пролактинсекретирующих аденомах, которые устойчивы к медикаментозной терапии или имеют большие размеры. Во время беременности, если гиперпролактинемия не связана с поражением гипофиза или размер поражения <10 мм (микроаденома), терапию агонистами дофаминовых рецепторов прекращают, так как риск увеличения опухоли низкий (Molitch, 1999).
Если размер опухоли >10 мм (макроаденома), во время беременности рекомендуется использовать препараты бромокриптина, чтобы предотвратить значительный рост опухоли.
2. Гипотиреоз. Заболевания ЩЖ распространены в репродуктивном возрасте и поражают женщин в 4-5 раз чаще, чем мужчин. У женщин на фоне гипотиреоза часто встречаются олигоменорея и аменорея. Несмотря на то что овуляция и зачатие все еще могут происходить у людей с легким гипотиреозом, лечение препаратами гормонов ЩЖ обычно восстанавливает менструальный цикл и повышает фертильность.
Субклинический гипотиреоз также может быть связан с дисфункцией яичников (Strickland, 1990). Lincoln и соавт. (1999) обнаружили повышение уровня ТТГ у 2% из 704 женщин без проявления симптомов, обратившихся за обследованием по поводу бесплодия. Коррекция гипотиреоза у людей с дисфункцией яичников и повышенным уровнем ТТГ приводит к беременности в 64% случаев.
Кроме того, субклинический гипотиреоз также может негативно влиять на исход беременности, однако имеющиеся данные не подтверждают необходимость лечения субклинического гипотиреоза во время беременности для улучшения этих показателей (Casey, 2018). Тем не менее у женщин, проходящих лечение бесплодия, рекомендуется раннее выявление и лечение гипотиреоза любой степени тяжести.
3. Индукция овуляции. Дисфункция яичников является наиболее распространенным показанием для использования ЛП, вызывающих овуляцию. Эти ЛП также могут быть применены у женщин с овуляцией для повышения вероятности наступления беременности при других причинах бесплодия или бесплодии неясного генеза. Использование данных ЛП для мультифолликулярного роста называется стимуляцией суперовуляции, или овариальной стимуляцией.
Если эти ЛП вводят исключительно для стимуляции роста фолликулов, а затем забор яйцеклеток завершается ВРТ, используется термин «контролируемая овариальная стимуляция». Мы предпочитаем термин «индукция овуляции» для описания лечения препаратами, вызывающими монофолликулярный рост и овуляцию одного доминантного фолликула у женщин с дисфункцией яичников.
РФ: термин «суперовуляция» больше не используется, и применяется термин «овариальная стимуляция / стимуляция яичников»*.
P.S. * Клинические рекомендации «Женское бесплодие», 2021 г.
Наиболее частыми причинами дисфункции яичников являются СПКЯ и снижение овариального резерва. Реже центральные (гипоталамические или гипофизарные) нарушения или дисфункция ЩЖ могут привести к бесплодию. В редких случаях опухоли яичников или аномалии надпочечников приводят к нарушению функции яичников. Лечение дисфункции яичников основывается на выявленной причине и результатах всех предыдущих попыток лечения бесплодия.
- Кломифен («Кломифена цитрат»). Кломифен («Кломифена цитрат») применяется в качестве стартового лечения для большинства бесплодных женщин с хронической ановуляцией. Химически подобный тамоксифену, кломифен («Кломифена цитрат») является нестероидным производным трифенилэтилена, который имеет свойства как агониста, так и антагониста эстрогена. Свойства антагониста эстрогеновых рецепторов преобладают, за исключением очень низких уровней эстрогена.
В результате отрицательная обратная связь, которая обычно вырабатывается эстрогеном в гипоталамусе, снижается (рис. 1). Секреция ГнРГ изменяется, что стимулирует высвобождение гонадотропина гипофизом. В свою очередь, повышение уровня ФСГ стимулирует рост фолликулов в яичниках.
Рисунок 1. Эффект от приема кломифена («Кломифена цитрата»): А — в начале цикла кломифен («Кломифена цитрат») связывается с рецепторами эстрогена в гипофизе и гипоталамусе. Это приводит к эффективному снижению числа гипоталамических рецепторов эстрогена. Из-за уменьшения количества рецепторов гипоталамус и гипофиз оказываются нечувствительными к истинному уровню циркулирующего эстрогена, и возникает гипоэстрогения. В результате отрицательная обратная связь эстрогена прерывается централизованно, и из передней доли гипофиза увеличивается секреция фолликулостимулирующего гормона. Это приводит к созреванию нескольких фолликулов; В — к поздней фолликулярной фазе из-за длительного сохранения кломифена («Кломифена цитрата») в тканях продолжается централизованное истощение рецепторов эстрогена. В результате усиленная секреция эстрадиола (Е2) из яичника не способна оказывать нормальную отрицательную обратную связь при высвобождении фолликулостимулирующего гормона. Это приводит к росту множественных доминантных фолликулов и множественной овуляции
Тамоксифен также успешно используется для индукции овуляции. Однако он не одобрен FDA по данному показанию и не дает существенных преимуществ по сравнению с кломифеном («Кломифена цитратом»). Кломифен («Кломифена цитрат») принимают внутрь, как правило, начиная с 3-го по 5-й день после начала самостоятельной или прогестин-индуцированной менструации. Показатели овуляции, зачатия и наступления беременности одинаковы, независимо от того, начинается ли лечение на 2-й, 3-й, 4-й или 5-й день цикла.
Перед началом терапии и во избежание осложнений рекомендуется провести УЗИ, чтобы исключить спонтанное созревание фолликулов или остаточные фолликулярные кисты.
Как правило, в нашем учреждении кломифен можно применять, если размер фолликулов <20 мм, а эндометрий <5 мм. Оба показателя отражают минимальную активность яичников. Большая активность осложнит индукцию овуляции. Также необходимо провести тест на беременность после наступления самостоятельной менструации. Несмотря на то что тератогенное действие кломифена («Кломифена цитрата») не доказано FDA, он относится к категории X и противопоказан при подозрении или подтвержденной беременности.
Доза, необходимая для достижения овуляции, коррелирует с МТ. Однако ни один надежный метод не позволяет точно предсказать эффективную дозу для конкретной женщины (Lobo, 1982). Следовательно, доза кломифена («Кломифена цитрата») подбирается эмпирическим путем для установления самой низкой эффективной дозы для каждого пациента. Лечение обычно начинается с приема одной таблетки в дозе 50 мг ежедневно в течение 5 дней подряд. Доза увеличивается с шагом 50 мг в каждом последующем цикле до индукции овуляции.
Не следует увеличивать дозу кломифена («Кломифена цитрата»), если подтверждена нормальная овуляция. Таким образом, отсутствие беременности само по себе не оправдывает увеличение дозы. Эффективная доза кломифена («Кломифена цитрата») колеблется от 50 до 250 мг/сут, хотя дозы, превышающие 100 мг/сут, не одобрены FDA и не приводят к повышению частоты наступления беременности.
Некоторые исследования показывают, что дополнительная терапия глюкокортикоидами может быть эффективной для некоторых пациентов, нечувствительных к индукции овуляции с помощью кломифена («Кломифена цитрата») (Elnashar, 2006; Parsanezhad, 2002). Точный механизм неясен. Эта терапия может быть эмпирической или индивидуальной, основанной на повышенном уровне дегидроэпиандростерон-сульфата.
В целом женщинам, у которых не наступает овуляция при приеме дозы 100 мг/сут или у которых не наступает беременность после 3-6 мес на фоне подтвержденной овуляции с помощью кломифена («Кломифена цитрата»), необходимо рекомендовать альтернативные методы лечения. В одном исследовании 84,5% беременностей, достигнутых с помощью индукции овуляции, наступили в течение первых трех овуляторных циклов (Gysler, 1982).
- Инсулин-сенсибилизирующие препараты. У многих женщин с СПКЯ может быть обнаружена инсулинорезистентность. Инсулинорезистентность приводит к компенсаторной гиперинсулинемии и дислипидемии. Учитывая, что гиперинсулинемия играет этиопатогенетическую роль в развитии СПКЯ, снижение уровня циркулирующего инсулина у женщин с СПКЯ может восстановить нормальную репродуктивную эндокринную функцию. Как обсуждалось ранее, снижение МТ, диета и физические упражнения могут привести к снижению гиперинсулине-мии, разрешению гиперандрогении, а в некоторых случаях и к возобновлению овуляторной функции у женщин с избыточной МТ на фоне СПКЯ.
Тем не менее женщины не всегда могут строго соблюдать рекомендации, и стабилизация МТ редко сохраняется в течение длительного времени.
Для лечения СПКЯ были предложены инсулин-сенси-билизирующие ЛС. У пациентов с инсулинорезистентно-стью эти соединения усиливают реакцию тканей-мишеней на воздействие инсулина и тем самым снижают потребность в компенсаторной гиперинсулинемии (Antonucci, 1998). Современные инсулин-чувствительные ЛС включают бигуаниды и тиазолидиндионы.
Исследования показывают, что метформин увеличивает частоту спонтанной овуляции, нормализует менструальный цикл и повышает эффективность кломифена («Кломифена цитрата») в отношении индукции овуляции у женщин с СПКЯ (Nestler, 1998; Palomba, 2005; Vandermolen, 2001). Доза составляет 500 мг внутрь 3 раза в сутки или 850 мг 2 раза в сутки во время еды. Тем не менее крупное РКИ не подтвердило гипотезу о том, что метформин, отдельно или в сочетании с кломифеном («Кломифена цитратом»), улучшает показатели живорождения у женщин с СПКЯ (Legro, 2007).
В этом исследовании отмечено, что в качестве первичной конечной точки эффективности была использована частота живорождения, а не промежуточные или суррогатные точки клинической эффективности лечения бесплодия.
- Гонадотропины. Кломифен («Кломифена цитрат») прост в применении и вызывает овуляцию у большинства пациентов (Hammond, 1983). Однако зарегистрированные общие показатели частоты наступления беременности составляют 25-50% (Legro, 2007; Raj, 1977; Zarate, 1971). Более низкие, чем ожидалось, показатели частоты наступления беременности при использовании кломифена («Кломифена цитрата») объясняются его длительным периодом полураспада и периферическим антиэстрогенным действием, в основном на эндометрий и цервикальную слизь.
Для пациентов, устойчивых к кломифену, на следующем этапе рекомендовано введение ЛП экзогенного гонадотропина с помощью инъекций.
Как и в случае с кломифеном («Кломифена цитратом»), целью индукции овуляции гонадотропинами является восстановление нормальной функции яичников. В идеале первоначальная доза является минимально необходимой для нормального развития одного доминантного фолликула. Учитывая, что реакция на гонадотропины может сильно отличаться у разных женщин и даже в разные циклы, необходим интенсивный мониторинг для коррекции дозы и определения овуляции.
ЛП гонадотропина различаются по их происхождению (хорионические или рекомбинантные) и наличию или отсутствию ЛГ-компонента (табл. 1). ЛП менотропина (гонадотропина менопаузального) человека (МГЧ) были первыми гонадотропинами, называемыми менотропинами. Препараты МГЧ содержат как ФСГ, так и ЛГ. Эти ЛП получают путем экстрагинации из мочи женщин в постменопаузе с высоким уровнем ФСГ, ЛГ и ХГЧ. Ранее препараты МГЧ содержали как ЛГ, так и ХГЧ в качестве двойного источника активности ЛГ (Filicori, 2002). Стоит отметить, что ЛГ и ХГЧ связываются с одним и тем же рецептором (ЛГ/хорионический гонадотропиновый рецептор).
Фоллитропин дельта — рекомбинантный фолликулостимулирующий гормон человека, синтез которого осуществляется с использованием клеток человека линии PER.C6, поэтому профиль гликозилирования отличается от фоллитропина альфа и фоллитропина бета. Аминокислотная последовательность двух субъединиц фоллитропина дельта идентична последовательности аминокислот в эндогенном ФСГ человека.
При проведении теста Steelman-Pohley у крыс in vivo при ежедневном введении фоллитропина дельта и фоллитропина альфа, используемых в эквивалентных дозах, выраженных в ME, более выраженный ответ яичников наблюдался у особей, получавших фоллитропин дельта (ответ яичников оценивался по концентрации эстрадиола, ингибина В и размеру фолликулов). Поскольку тест Steelman-Pohley не позволяет дать полную оценку биологической активности фоллитропина дельта, то дозирование производится в микрограммах, а не в ME. Системное действие фоллитропина дельта выражено сильнее, чем у фоллитропина альфа.
Режим дозирования препарата фоллитропина дельта («Рековелль») подбирается индивидуально для каждой пациентки на основании концентрации анти-мюллерова гормона (АМГ) в плазме крови и массы тела пациентки. Режим дозирования и доза препарата фоллитропина дельта («Рековелль») не могут применяться к другим лекарственным препаратам гонадотропинов.
При ежедневном подкожном введении равновесная концентрация фоллитропина дельта достигается через 6-7 дней, при этом концентрация препарата в плазме крови в 3 раза превышает концентрацию препарата после первого введения.
Концентрация фоллитропина дельта в плазме крови обратно пропорциональна величине массы тела, в связи с чем необходимо подбирать дозировку препарата с учетом массы тела.
У женщин с концентрацией АМГ <15 пмоль/л независимо от массы тела суточная доза при стимуляции яичников составляет 12 мкг. При концентрации АМГ >15 пмоль/л суточная доза фоллитропина дельта варьирует в диапазоне 0,10—0,19 мкг/кг массы тела с учетом концентрации АМГ (см. табл. 1).
Исследования ESTER-1 и ESTER-2, MARKS, GRAPE и STORK продемонстрировали низкий риск СГЯ и оптимальный профиль переносимости препарата в сравнении с фоллитропином альфа и фоллитропином бета в первой стимуляции и последующих циклах стимуляции.
Паназиатские исследования GRAPE и STORK продемонстрировали преимущество фоллитропина дельта в живорождении по сравнению с фоллитропином альфа (GRAPE: 31,3% против 24,7%) и фоллитропином бета (STORK: 23,5% против 18,6%).*
P.S. * Nyboe Andersen A. et al. II Fertil Steril. 2017. Vol. 107. P. 387-396.e4.
P.S. * ESHRE 2021: STORK and GRAPE study report (Jie Qiao et all at the 37 Annual Meeting of ESHRE 2021. P. 21-0183.
P.S. * ESHRE 2021: Combined results of research’s ESTER 1-2, GRAPE and Stork (Jance at all Oral presentation at the 37 Annual Meeting of ESHRE 2021. P. 21-0183:0-114).
P.S. * Menopur and Rekovelle combined study MARCS 2020: Francois Bissonnette, Jaume Minano Masip, Isaac-Jacques Kadoch, Clifford Librach, John Sampalis and Albert Yuzpe, Fertility and Sterility, 2020.
P.S. * Qiao J. et al. Human Reprod. Accepted for publication 2021: Grape and Stork.
В невысокоочищенных препаратах МГЧ присутствовали дополнительные примеси. Это не относится к нынешнему высокоочищенному поколению препаратов МГЧ (МГЧ высокой степени очистки). В представленных в настоящее время препаратах МГЧ высокой степени очистки ХГЧ служит одним из источников активности ЛГ. Высокоочищенные хорионические ЛП позволяют вводить их подкожно с минимальной реакцией в месте инъекции.
Активность ЛГ и ФСГ необходима для нормального стероидогенеза в яичниках и развития фолликулов. Во многих случаях можно использовать чистые препараты ФСГ, поскольку эндогенный ЛГ вырабатывается в достаточном количестве. Например, индукция овуляции у женщин с СПКЯ может быть проведена с ЛП, содержащими только ФСГ, или содержащими как ЛГ, так и ФСГ.
В настоящее время данные не подтверждают преимущества того или иного вида ЛП. Однако для индукции овуляции у пациентов с гипогонадотропной аменореей необходимо экзогенное введение ЛГ. С этой целью можно использовать препараты МГЧ, рекомбинантный ЛГ и низкодозированный хорионический или рекомбинантный ХГЧ.
Импульсный ГнРГ м.б. использован для индукции овуляции в данной группе пациенток, хотя этот метод еще широко не доступен.
Для ВРТ препараты гонадотропина почти всегда используются в сочетании с аналогами ГнРГ (агонист или антагонист). Эти аналоги помогают избежать преждевременного повышения уровня ЛГ и ранней овуляции. Однако из-за отсутствия активности ЛГ, индуцированной препаратами ГнРГ, высокий уровень ФСГ в сыворотке крови может привести к повышению концентрации прогестерона в фолликулярной фазе из-за повышенной продукции данного гормона клетками гранулезы и нарушения метаболизма стероидов в тека-клетках (Fleming, 2010).
Как известно из двухклеточной теории синтеза эстрогенов, прогестерон сначала метаболизируется до андрогенов тека-клетками, а гранулезные клетки затем превращают андрогены в эстрогены. Таким образом, при нарушении обмена веществ прогестерон может накапливаться. Уровень прогестерона >1,5 нг/мл в фолликулярной фазе изменяет экспрессию генов эндометрия и снижает частоту наступления беременности, вероятнее всего, из-за снижения рецептивности эндометрия (Bosch, 2010; Laberta, 2011).
Гонадотропины, содержащие активный ЛГ/ХГЧ, индуцируют экспрессию гена CYP17 в тека-клетках и тем самым способствуют превращению прогестерона в андрогены. Эти андрогены затем преобразуются в эстроген гранулезными клетками фолликула. Соответственно, МГЧ высокой степени очистки вызывает меньшее количество преждевременных повышений прогестерона по сравнению с рекомбинантным ФСГ. В США распространено комбинированное использование МГЧ высокой степени очистки и рекомбинантного ФСГ («смешанные протоколы») для стимуляции функции яичников в программах ВРТ.
В настоящее время в продаже имеются 4 различных препарата рекомбинантного ФСГ. Первые два (фолли-тропин альфа и фоллитропин бета) производятся путем культивирования клеток яичников китайского хомячка. Фоллитропин альфа и фоллитропин бета считаются разными молекулами, так как имеют различную структуру/изоформы гликозилирования.
ФСГ длительного действия (фоллитропин гамма) доступен в продаже за пределами США. Эта рекомбинантная молекула была создана путем добавления последовательности ДНК к человеческому гену, который кодирует β-субъединицу ФСГ. Такая дополнительная последовательность обеспечивает большее гликозилирование и, следовательно, более длительный клиренс. Совсем недавно из линии эмбриональных клеток сетчатки глаза человека был получен новый рекомбинантный ФСГ (фоллитропин дельта) (PER.C6) (Koechling, 2017).
Низкомолекулярные молекулы (небелковые) могут активировать рецепторы ФСГ и ЛГ. Однако разработка данных препаратов не продвинулась дальше ранних стадий клинических исследований. Потенциальные преимущества этих нетрадиционных гонадотропинов могут включать прием внутрь.
Большинство врачей начинают попытки индукции овуляции, используя низкие стартовые дозы гонадотропина — 50-75 МЕ/сут. Эта доза постепенно увеличивается, если через несколько дней не отмечается ответа яичников (по данным измерения уровня эстрадиола в сыворотке крови) (рис. 2). Это называется «повышающим», или step up, протоколом. Также может использоваться «понижающий», или step down, протокол, который предлагает более короткую продолжительность стимуляции.
Рисунок 2. Протоколы медикаментозной индукции овуляции: А — снижение уровня агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона. Также известен как «длинный протокол». В данной схеме, «длинный протокол» сочетается с предварительным приемом комбинированных оральных контрацептивов. При «длинном протоколе» агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона начинают принимать, как правило, за 7 дней до приема гонадотропинов. Агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона подавляют эндогенное высвобождение гонадотропинов гипофизом. Это минимизирует риск преждевременного повышения лютеинизирующего гормона и, следовательно, преждевременной овуляции. Во всех протоколах введение гонадотропинов сопровождается систематическим измерением уровня эстрогенов в сыворотке крови и ультразвуковым наблюдением за развитием фолликулов. Гонадотропин хорионический вводится для имитации нормального повышения лютеинизирующего гормона и запуска овуляции. Гонадотропин хорионический вводят, когда на ультразвуковом исследовании видят 3 и более фолликулов по ≥17 мм. Забор яйцеклеток проводят через 36 ч. Перенос эмбрионов осуществляется через 3-5 дней после забора яйцеклеток. Для поддержки лютеиновой фазы стимулированного цикла используют лютеинизирующий гормон прогестерона в виде вагинальных лекарственных препаратов или внутримышечных инъекций. Одним из основных недостатков терапии агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона является индукция начального транзиторного высвобождения или вспышки гонадотропина, что может привести к образованию кисты яичника. Функциональные кисты яичников могут продлить продолжительность подавления гипофиза, необходимого перед началом введения гонадотропинов, а также могут оказывать пагубное влияние на развитие фолликулов из-за выработки ими стероидов. Тем не менее предварительный прием комбинированных оральных контрацептивов может помочь предотвратить образование кист яичников. Более того, предварительный прием комбинированных оральных контрацептивов может улучшить результаты индукции овуляции, обеспечивая целую группу фолликулов, синхронизированных на одной стадии развития, которые достигнут зрелости в одно и то же время после стимуляции гонадотропинами; В — «Короткий протокол» с микродозами гонадотропин-рилизинг-гормона. Агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона изначально связывают гонадотропины и стимулируют высвобождение фолликулостимулирующего гормона и лютеинизирующего гормона. Эта начальная вспышка стимулирует развитие фолликулов. После первоначального повышения уровня гонадотропинов агонист гонадотропин-рилизинг-гормона вызывает снижение функции рецепторов и, в конечном счете, гипогонадотропное состояние. Через 2 дня начинаются инъекции гонадотропина для продолжения роста фолликулов. Как и в случае с «длинным протоколом», продолжение терапии агонистом гонадотропин-рилизинг-гормона предотвращает преждевременную овуляцию
С — протокол с антагонистами гонадотропин-рилизинг-гормона. Как и в случае с агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона, эти лекарственные препараты сочетают с гонадотропинами для предотвращения преждевременного пика лютеинизирующего гормона и овуляции. В данном протоколе минимален риск возникновения синдрома гиперстимуляции яичников и побочных эффектов агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона, таких как приливы, головная боль, кровотечение и перепады настроения
Тем не менее повышается риск гиперергического ответа яичников, а именно мультифолликулярный рост или СГЯ может быть выше при использовании этого метода. При любом из этих подходов, если беременность не наступает, последующие циклы могут быть начаты с использованием более высоких доз на основании предыдущего ответа яичников на стимуляцию.
РФ: термины «длинный протокол» и «короткий протокол» больше не употребляются*.
P.S. * Клинические рекомендации «Женское бесплодие», 2021 г.
В целом овариальная стимуляция гонадотропинами у женщин с СПКЯ менее эффективна, чем у пациенток с гипогонадотропной аменореей (Balen, 1994). У женщин с СПКЯ яичники очень чувствительны к стимуляции гонадотропинами. У них выше риск СГЯ и многоплодной беременности, чем у женщин с нормальными яичниками (Farhi, 1995).
- Ингибиторы ароматазы. Гонадотропины связаны с более эффективной индукцией овуляции и более высокими показателями частоты наступления беременности, чем кломифен («Кломифена цитрат»). Тем не менее гонадотропины являются дорогостоящими ЛП и могут приводить к СГЯ и многоплодной беременности. Соответственно, ингибиторы ароматазы были исследованы в качестве ЛП, индуцирующих овуляцию (рис. 3).
Рисунок 3. Эффект от приема ингибитора ароматазы: А — прием препарата подавляет секрецию эстрадиола (Е2) яичниками и уменьшает эстроген-отрицательную обратную связь в гипофизе и гипоталамусе. В результате повышенная секреция фолликулостимулирующего гормона передней долей гипофиза стимулирует рост многочисленных фолликулов в яичниках; В — далее в фолликулярной фазе действие ингибитора ароматазы снижается, а уровень Е2 повышается в результате роста фолликулов. Учитывая, что ингибиторы ароматазы не влияют централизованно на рецепторы эстрогена, более высокие уровни Е2 приводят к адекватной центральной отрицательной обратной связи на секрецию фолликулостимулирующего гормона. Фолликулы меньшего размера, чем доминантный фолликул, подвергаются атрезии, в результате чего в большинстве случаев происходит созревание одного доминантного фолликула
Эти ЛП были первоначально разработаны для лечения рака МЖ, они эффективно ингибируют ароматазу, цитохром Р-450 — гемопротеин, которые катализируют лимитирующую стадию в выработке эстрогена. Ингибиторы ароматазы принимают внутрь, препараты просты в использовании, относительно недорогие, и их прием сопровождается, как правило, минимальными побочными эффектами.
Наиболее широко используемым ингибитором ароматазы для индукции овуляции у бесплодных женщин с хронической ановуляцией или без является летрозол. Обычная дозировка составляет 2,5-5 мг внутрь ежедневно в течение 5 дней. По сравнению с кломифеном («Кломифена цитратом»), его использование дает более высокие показатели частоты наступления беременности после индукции овуляции (Legro, 2014).
В сочетании с гонадотропинами (для индукции овуляции) летрозол снижает потребность в гонадотропинах и имеет аналогичные показатели частоты наступления беременности по сравнению с гонадотропинами (Casper, 2003; Mitwally, 2004). При проведении внутриматочной инсеминации (ВМИ) летрозол, напротив, имеет более низкие показатели частоты наступления беременности у пациентов с бесплодием неясного генеза (Diamond, 2015).
Данные о том, что применение летрозола для лечения бесплодия может быть связано с повышенным риском ВПС и врожденных пороков костей у новорожденных, противоречивы (Biljan, 2005; Tulandi, 2006). Однако в 2005 г. производитель опубликовал заявление для врачей по всему миру, в котором сообщил, что применение летрозола у женщин в пременопаузе для индукции овуляции противопоказано (Fontana, 2005).
В результате маловероятно, что летрозол получит одобрение FDA или широкое признание для индукции овуляции в ближайшем будущем. По-прежнему необходимы крупные, хорошо продуманные РКП (Franik, 2014).
Второй ингибитор ароматазы, анастрозол, относится к тому же классу соединений, что и летрозол, и одобрен для лечения рака МЖ. В настоящее время нет никаких опасений относительно его тератогенности. Однако опыт применения анастрозола для индукции овуляции в настоящее время ограничен, и эффективные дозировки неизвестны. Два исследования, в которых анастрозол сравнивался с кломифеном («Кломифена цитратом»), не выявили его преимуществ в отношении эффективности (Tredway, 2011).
4. Осложнения, связанные с применением препаратов для лечения бесплодия:
- Синдром гиперстимуляции яичников. Представляет собой клинический симптомокомплекс, связанный с увеличением яичников в результате терапии экзогенными гонадотропинами. Симптомы могут включать боль и вздутие живота, асцит, заболевания ЖКТ, нарушение дыхания, олигурию, гемоконцентрацию и тромбоэмболию. Эти симптомы могут развиться во время индукции овуляции или на ранних сроках беременности, которая была достигнута с помощью экзогенной овариальной стимуляции.
Этиология СГЯ сложная, но считается, что ХГЧ, экзогенный или эндогенный (образующийся в результате наступившей беременности), является одним из ранних факторов, способствующих развитию заболевания. При развитии СГЯ повышается проницаемость сосудов с последующей потерей жидкости, белка и электролитов, что приводит к сгущению крови. Считается, что повышенная проницаемость сосудов является результатом действия вазоактивных веществ, вырабатываемых желтым телом. Считается, что основную роль играют VEGF и ангиотензин II.
Гиперкоагуляция может быть связана с повышенной вязкостью после гемоконцентрации. Кроме того, это может быть следствием симультанного высокого уровня эстрогенов, и эти высокие уровни могут приводить к повышению выработки факторов свертывания крови. К предрасполагающим факторам возникновения СГЯ следует отнести мультифолликулярные яичники, такие как при СПКЯ, молодой возраст пациентки, высокий уровень эстрадиола во время индукции овуляции и беременность.
Выраженная боль в животе возникает на фоне увеличения яичников и накопления перитонеальной жидкости. Несмотря на то что УЗИ женщин с СГЯ обычно выявляет увеличенные яичники с многочисленными фолликулярными кистами и асцит, СГЯ является клиническим диагнозом (рис. 4). Для классификации тяжести этого синдрома было предложено несколько различных схем, в табл. 2 приведена одна из них (Golan, 1989).
Рисунок 4. А — трансвагинальное ультразвуковое исследование яичников с множественными крупными кистами вследствие синдрома гиперстимуляции яичников. Яичники увеличены и соприкасаются по средней линии. Вокруг яичников визуализируется свободная жидкость в брюшной полости (асцит); В — цветное допплеровское трансвагинальное ультразвуковое исследование часто проводится, чтобы исключить перекрут яичников у пациенток с синдромом гиперстимуляции яичников
Лечение СГЯ, как правило, носит симптоматический характер. Парацентез обычно выполняется трансвагинально в амбулаторных условиях и может устранить состояние дискомфорта в ЖКТ и облегчить ДН. Повторный асцит может повлечь за собой дополнительные парацентезы или, в редких случаях, установку чрескожного катетера типа «свиной хвост» для постоянного дренирования. Гиповолемия может привести к почечной, печеночной или легочной недостаточности.
Поэтому должен поддерживаться баланс жидкости путем восполнения ее изотоническим раствором, таким как обычный физиологический раствор. Очень важен мониторинг электролитов. В связи с повышенной свертываемостью крови у этих женщин при тяжелом течении СГЯ настоятельно рекомендуется проводить профилактику тромбоэмболии.
Во время овариальной стимуляции мероприятия для профилактики СГЯ включают снижение дозы гонадотропина, «отсрочек стимуляции овуляции» (отмен введения ФСГ в течение одного или нескольких дней до инъекции триггера овуляции ХГЧ), профилактическое лечение кровезамещающими растворами и замену триггера финального созревания. При использовании последней стратегии введение низких доз ХГЧ может поддерживать созревание более крупных фолликулов в яичниках, но предполагается, что это прямо или косвенно повышает частоту атрезии мелких антральных фолликулов и тем самым снижает риск СГЯ.
Однако, во время индукции овуляции при повышенном риске СГЯ инъекция триггера овуляции ХГЧ может быть отменена, что приведет к отмене цикла. Для этих пациенток следует рассматривать программы ВРТ с последующей трансвагинальной пункцией вместо дальнейших попыток индуцировать овуляцию.
СГЯ также может развиваться на фоне проведения овариальной стимуляции при ВРТ. Существуют определенные профилактические меры для снижения риска СГЯ во время проведения овариальной стимуляции. В группе риска по СГЯ находятся женщины с большим количеством антральных фолликулов, выявленных при УЗИ, высоким уровнем АМГ в сыворотке крови или предшествующим устойчивым ответом на индукцию овуляции.
У таких пациентов овариальная стимуляция должна быть проведена по протоколу с антагонистом ГнРГ, так как данный протокол позволяет произвести замену триггера финального созревания ооцитов на агонист ГнРГ. Возникающий в результате эндогенный всплеск ЛГ может привести к завершающим стадиям созревания фолликулов и яйцеклеток без существенного риска возникновения СГЯ. В качестве еще одного способа профилактики СГЯ могут выступать отмена переноса эмбрионов в стимулированном цикле и криоконсервация всех эмбрионов. И, наконец, результаты многих исследований свидетельствуют о том, что агонисты дофамина, такие как каберголин, могут снизить частоту возникновения СГЯ (American Society for Reproductive Medicine, 2016).
- Многоплодная беременность. С 1980 по 1997 г. количество многоплодных беременностей выросло на >50%, а количество родов двойней у пациенток высокого риска увеличилось на >400% (рис. 5) (Martin, 1999). Используя данные этих лет, CDC (2000) подсчитали, что ~20% многоплодных беременностей и родов двойней возникли спонтанно; 40% возникли в результате приема ЛП, вызывающих овуляцию, без использования ВРТ; и 40% были получены с помощью проведения ВРТ.
Рисунок 5. Тенденция частоты многоплодных беременностей 1980— 2017 гг.: А — число родов двойней в США; В — число рождений тройняшек и многоплодных родов более высокого риска
Однако дальнейший анализ тех же данных показывает, что большинство многоплодных родов — результат спонтанного зачатия близнецов, и только ~10% являются результатом ЭКО и связанных с ним процедур.
Многоплодная беременность более высокого риска является неблагоприятным исходом лечения бесплодия. В целом многоплодная беременность повышает риск перинатальной и материнской заболеваемости и смертности. Недоношенность приводит к негативным перинатальным исходам, однако ЗВУР плода служат другими потенциальными факторами.
Число монозиготных беременностей также возрастает при индукции овуляции или на фоне переноса нескольких эмбрионов в программе ВРТ и связано с повышенным риском для развития плодов. К ним относится увеличение уровня перинатальной смертности в 3-5 раз по сравнению с двуяйцовой двойней. Также в случае многоплодной беременности повышается риск аномалии прикрепления плаценты. Кроме того, по сравнению с одноплодной беременностью у монозиготных близнецов частота врожденных аномалий в 2-3 раза выше и составляет 10%. Первоначально предполагалось, что пролонгированное культивирование эмбрионов в программе ВРТ и проведение хэтчинга увеличивает риск многоплодной беременности.
Однако результаты последующих исследований опровергли это утверждение (Franasiak, 2015; Papanikolaou, 2010).
Пациенткам с многоплодной беременностью высокого риска может быть предложено пролонгирование беременности с учетом всех ранее описанных рисков, прерывание беременности или селективная редукция эмбрионов при многоплодной беременности. Селективная редукция эмбрионов сокращает количество плодов, что приводит к снижению риска материнской и перинатальной заболеваемости и смертности. Несмотря на то что селективная редукция эмбрионов снижает риски, связанные с преждевременными родами, данная процедура часто создает этические проблемы.
Более того, редукция многоплодной беременности снижает, но не устраняет риск задержки роста у оставшихся плодов. При селективной редукции эмбрионов повышается риск прерывания беременности или преждевременных родов недоношенным плодом. Однако современные данные свидетельствуют о том, что по мере накопления опыта проведения данной процедуры количество таких осложнений уменьшилось (Evans, 2008).
Ряд проблем, связанных с лечением бесплодия, способствует увеличению частоты возникновения многоплодной беременности высокого риска. Желание бесплодной пары получить положительный результат может привести к проведению более агрессивных методов лечения, включающих лечение гонадотропинами или перенос большего количества эмбрионов в стимулированных циклах ЭКО. Кроме этого, врачи испытывают сильную конкуренцию в отношении эффективности программы ВРТ и частоты наступления беременности.
В результате репродуктологи прибегают к овариальной стимуляции и программе ВРТ на более ранних этапах лечения, а также переносят большее количество эмбрионов.
Меры по снижению частоты возникновения многоплодной беременности у пациенток, перенесших индукцию овуляции или овариальную стимуляцию, включают исследование уровня эстрадиола в сыворотке крови и ультразвуковой мониторинг. Однако они оказались неэффективными. В РКИ, включавшем 1255 циклов индукции овуляции, ХГЧ не был назначен, если концентрация эстрадиола поднималась >3000 пг/мл или если присутствовало более шести фолликулов диаметром >18 мм (Guzick, 1999).
Несмотря на эти меры, многоплодные беременности по-прежнему составляли 30%. Хотя УЗИ и мониторинг уровня эстрадиола в сыворотке крови не снижали частоту наступления многоплодной беременности или СГЯ, риск многоплодной беременности коррелирует с количеством растущих фолликулов и уровнем эстрадиола в сыворотке крови. Тем не менее среди репродуктологов не было достигнуто консенсуса относительно конкретных ультразвуковых критериев или уровней эстрадиола, при превышении которых не следует назначать ХГЧ.
При повышении вероятности многоплодной беременности пациентам может быть рекомендовано проведение программы ЭКО. Учитывая, что количество переносимых эмбрионов можно контролировать, проведение ЭКО позволяет минимизировать риск многоплодных беременностей высокого риска. Клинические рекомендации, разработанные Американским обществом репродуктивной медицины (American Society for Reproductive Medicine) и Обществом вспомогательных репродуктивных технологий (Society for Assisted Reproductive Technology) (2017), значительно снизили показатели количества многоплодных беременностей (табл. 3).
В настоящее время продолжаются исследования, посвященные оптимизации селективного выбора эмбриона для переноса в полость матки в программе ВРТ (Paulson, 2017).
5. Дриллинг яичников. Хирургическая клиновидная резекция яичника была первым зарегистрированным методом лечения пациенток с СПКЯ и хронической ановуляцией. От него отказались в основном из-за образования послеоперационных спаек, которые приводят к трубно-перитонеальному фактору бесплодия (Adashi, 1981; Buttram, 1975; Stein, 1939). В результате дриллинг яичников был заменен медикаментозной индукцией овуляции с помощью кломифена («Кломифена цитрата») и гонадотропинов (Franks, 1985).
Однако медицинская индукция овуляции, как уже говорилось, имеет свои ограничения. Таким образом, хирургическое лечение с использованием лапароскопической техники, называемой лапароскопическим дриллингом яичников, является альтернативой для женщин с резистентностью к медикаментозной терапии.
Во время лапароскопического дриллинга яичников могут использоваться электрохирургическая коагуляция, лазерная вапоризация или ультразвуковой скальпель «Гармоник» для создания множественных перфораций на поверхности и строме яичника. Во многих неконтролируемых обсервационных исследованиях дриллинг приводил к временному повышению частоты спонтанной послеоперационной овуляции и зачатию или повышению эффективности медикаментозной индукции овуляции.
Считается, что механизм действия лапароскопического дриллинга яичников схож с механизмом клиновидной резекции яичников. Обе процедуры разрушают андрогенпродуцирующую ткань яичников и уменьшают периферическое превращение андрогенов в эстрогены. В частности, снижение уровня андрогенов и ЛГ в сыворотке крови и повышение уровня ФСГ происходит после дриллинга яичников. Эндокринные изменения после операции преобразуют неблагоприятную интрафолликулярную среду с преобладанием андрогенов в эстрогенную и восстанавливают нормальный гормональный фон путем коррекции нарушений обратной связи между яичниками и гипофизом (Aakvaag, 1985; Balen, 1993).
Таким образом, считается, что как местное, так и системное воздействие способствует набору и созреванию фолликулов с последующей овуляцией.
Риски лапароскопического дриллинга яичников включают образование послеоперационных спаек, а также риски, связанные с любым инвазивным вмешательством. Кроме того, существуют теоретические риски снижения овариального резерва и преждевременной овариальной недостаточности. Учитывая, что хирургическое вмешательство является инвазивным методом лечения, дриллинг яичников обычно не рекомендован до проведения медикаментозной индукции овуляции.
б) Коррекция сниженного овариального резерва. Дисфункция яичников может быть результатом недостаточности функции яичников или снижения овариального резерва. Данные процессы в яичниках возникают вследствие естественного старения, болезни, онкологических заболеваний или операций на яичниках. Несмотря на то что у женщины происходит спонтанная менструация, при повышении базального уровня ФСГ (на 2-й или 3-й день цикла) >15 МЕ/л медикаментозная терапия, включающая экзогенные гонадотропины, будет малоэффективной. Для таких женщин следует рассмотреть возможность использования донорских яйцеклеток.
Выжидательная тактика также может быть рассмотрена, хотя вероятность беременности остается низкая. Уровень АМГ в сыворотке крови помогает выявлять пациентов со сниженным овариальным резервом до повышения базального ФСГ. АМГ практически не меняется на протяжении всего менструального цикла и может быть проанализирован в любое время. Несмотря на то что пациенты с низким уровнем АМГ (<1 нг/мл) обычно плохо отвечают на стимуляцию гонадотропинами, некоторым пациенткам может быть рекомендовано проведение ВРТ.
в) Коррекция анатомических аномалий строения репродуктивной системы. Анатомические нарушения женского репродуктивного тракта являются основной причиной бесплодия и могут препятствовать проникновению яйцеклетки в маточную трубу, ухудшать продвижение сперматозоидов или эмбрионов, а также нарушать процессы имплантации. Три основных типа анатомических аномалий строения репродуктивной системы включают трубные, перитонеальные и маточные факторы. Каждый из них оказывает различное влияние на процессы оплодотворения и поэтому требует различных методов лечения.
1. Трубный фактор. Непроходимость маточных труб может возникать из-за врожденных аномалий, инфекций или ятрогенных причин. Кроме того, небольшая часть трубного бесплодия является идиопатической. Важна не только причина повреждения маточных труб, но и характер анатомической аномалии. Например, проксимальная непроходимость маточных труб, окклюзия дистальных отделов маточных труб и отсутствие маточных труб требуют дифференцированного подхода к лечению.
Окклюзия маточных труб в проксимальном отделе представляет собой обструкцию от проксимального отдела трубы к фимбриям и может развиваться в устье маточной трубы, перешейке или ампуле. Непроходимость средней трети считается разновидностью проксимальной окклюзии. Проксимальная непроходимость маточных труб может быть следствием резекции труб, облитерации просвета или простой закупорки слизью или трубным детритом. В отличие от этого, окклюзия дистального отдела маточных труб представляет собой обструкцию в области фимбрий. Как правило, она возникает в результате предшествующей инфекции ОМТ и может быть связана с сопутствующими аднексальными спайками.
- Катетеризация маточных труб. Проксимальная окклюзия труб часто поддается прямым техникам. Если диагноз был поставлен во время гистеросальпингографии, то следует рассмотреть возможность одновременного проведения селективной сальпингографии. При этом катетер устанавливается таким образом, чтобы он попал в устье маточной трубы. Это позволяет создать в трубе существенное гидростатическое давление. Такое давление позволит уменьшить спазм маточной трубы, устранит обтурацию слизью или трубным детритом.
Если проходимость труб не может быть восстановлена, то для катетеризации маточной трубы используется внутренний катетер с проволочным проводником. В большинстве случаев это создает проходимость в коротких изолированных сегментах. Однако облитерация более продолжительного сегмента или облитерация просвета не поддаются коррекции с помощью катетеризации трубы. Для этих женщин может быть рассмотрен вариант хирургической сегментарной резекции с реанастомозом или проведение программы ЭКО.
- Реконструкция труб:
1) Непроходимость проксимального отдела маточных труб. Непроходимость маточных труб, не поддающаяся лечению с помощью селективной сальпингографии, традиционно лечится хирургическим методом. Варианты лечения включают гистероскопическую катетеризацию, хирургический реанастомоз и неосальпингостомию. Несмотря на то что эффективность программ ВРТ значительно выросла, репродуктивная хирургия остается одним из основных вариантов лечения для многих пар.
Некоторые виды непроходимости маточных труб имеют гораздо лучший прогноз при хирургическом лечении, чем другие. Например, гистероскопическая катетеризация маточных труб может восстанавливать некоторые виды проксимальной обструкции аналогично селективной сальпингографии. Гистероскопическую катетеризацию лучше всего проводить совместно с лапароскопией для проверки проходимости дистальных отделов маточных труб.
Проксимальную обструкцию, не поддающуюся катетеризации, можно лечить сегментарной резекцией и реанастомозом (рис. 6). В большинстве случаев это является амбулаторной процедурой и проводится через небольшой разрез. Однако обструкция, распространяющаяся на интерстициальную часть маточной трубы, технически более сложна для устранения. Кроме этого, при таком виде обструкции повышается риск формирования повторной непроходимости после оперативного лечения, поэтому при непроходимости проксимального сегмента маточной трубы, распространяющейся на интерстициальный отдел и не поддающейся лечению с помощью катетеризации, лучше всего рекомендовать программу ВРТ.
Рисунок 6. Хирургический реанастомоз сегментов маточной трубы. Рубцовая ткань иссекается до участков нефиброзных тканей трубы: А — мезосальпинкс повторно аппроксимируется узловым швом с использованием рассасывающихся нитей 6-0; В — мышечная ткань маточной трубы повторно аппроксимируется одиночными швами в каждом квадранте с использованием рассасывающихся нитей 7-0. На серозную оболочку маточных труб накладывается узловой или непрерывный шов с использованием рассасывающихся нитей 6-0
Вариантами лечения проксимальной непроходимости и непроходимости среднего сегмента маточной трубы являются либо трубный реанастомоз, либо проведение ЭКО. С точки зрения пациента, реанастомоз маточных труб в амбулаторных условиях позволяет избежать овариальной стимуляции и связанного с этим повышенного риска многоплодной беременности и дает возможность естественного зачатия. В целом, хотя ежемесячная вероятность беременности после реверсии маточных труб, вероятно, ниже, чем у женщин такой же возрастной группы без оперативного вмешательства на трубах в анамнезе, общая частота наступления беременности высока.
Однако настоятельно рекомендуется проведение ЭКО в случае, если присутствуют другие факторы бесплодия или тип проведенной стерилизации не позволяет провести реконструкцию. Например, в случаях стерилизации, завершенной фимбриэктомией, проведение неосальпингостомии поможет провести реконструкцию.
Тем не менее вероятность беременности в этом случае ниже, и таким супружеским парам необходимо рекомендовать проведение ЭКО. Важно отметить, что риск последующей внематочной беременности после реанастомоза при окклюзии средней части маточной трубы составляет 3-5% (Gordts, 2009).
Восстановление проходимости маточной трубы после стерилизации, как правило, может быть проведено при ознакомлении с протоколом операции, а также при определении поврежденного сегмента маточной трубы, если процедура включала сегментарную резекцию. Если протокол операции недоступен или предполагается, что реанастомоз не может быть выполнен, перед лапаротомией проводится лапароскопия для оценки шансов на успешное восстановление маточных труб.
Амбулаторная реверсия стерилизации чаще всего выполняется путем мини-лапаротомии. Размер разреза обычно колеблется от 3 до 6 см в зависимости от МТ пациента и его анат. особенностей. Некоторые хирурги могут выполнять данные процедуры с помощью лапароскопического доступа. Робот-ассистированные операции могут иметь определенные преимущества, но увеличивают время работы и финансово-экономические затраты.
2) Непроходимость дистальной части маточной трубы. После воспалительных заболеваний ОМТ нормальная анатомия фимбрий может быть нарушена или они могут быть окружены аднексальными спайками. В этих случаях неосальпингостомия может быть выполнена лапароскопически или методом мини-лапаротомии (рис. 7). Стоит отметить, что женщин перед проведением неосальпингостомии для восстановления проходимости дистальных отделов маточных труб необходимо информировать о высоком риске возникновения внематочной беременности и низком шансе наступления самостоятельной беременности (на 50% ниже).
Рисунок 7. Неосальпингостомия: А — дистальный конец закупоренной фаллопиевой трубы открывается с помощью электрической или лазерной коагуляции; В — эндосальпинкс восстанавливается с использованием техники Cuff или Bruhat
Кроме этого, повышается риск появления повторной непроходимости маточных труб после операции (Bayrak, 2006). Стоит подчеркнуть, что гидросальпинксы, которые расширены на >3 см в диаметре, приводят к выраженным аднексальным спайкам. Наличие эндосальпинкса также говорит о плохом прогнозе в отношении самостоятельного наступления беременности. Восстановление проходимости в данном случае рекомендовано с помощью сальпингэктомии. При поражении обеих труб перед началом ЭКО рекомендуется проведение двусторонней сальпингэктомии.
Это связано с тем, что у женщин с гидросальпинксом эффективность программы ЭКО снижается примерно вполовину по сравнению с пациентками с непораженными маточными трубами (American Society for Reproductive Medicine, 2015c).
2. Маточные факторы бесплодия. Маточный фактор может стать причиной бесплодия. К наиболее широко распространенным маточным факторам бесплодия относят аденомиоз, лейомиому, полипы эндометрия и внутриматочные спайки. Аномалии мюллеровых протоков, особенно внутриматочная перегородка или сегментарная агенезия, могут повышать частоту бесплодия или приводить к различным осложнениям беременности. Эти врожденные патологии подробно описаны в отдельной статье на сайте (просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше). Механизмы бесплодия при этих факторах четко не выяснены.
Однако конечным результатом является снижение рецептивности эндометрия и снижение вероятности имплантации эмбриона в полость матки.
- Лейомиомы. Лейомиомы представляют собой широко распространенные доброкачественные опухоли матки, которые могут быть причиной бесплодия у некоторых женщин. Ретроспективные исследования показали, что хирургическое удаление некоторых опухолей повышает эффективность как естественного зачатия, так и программ ВРТ.
Результаты РКИ не показали, что миомэктомия повышает фертильность (Metwally, 2012). Однако, учитывая многочисленные ретроспективные наблюдательные исследования, которые показывают преимущества миомэктомии, данный вид лечения может быть предложен женщинам с бесплодием при больших размерах опухоли или деформации полости матки. Лейомиомы могут быть удалены с помощью гистероскопии, лапароскопии или лапаротомии, выбор подхода обсуждается в отдельной статье на сайте (просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше). В настоящее время при преимущественно интрамуральных или субсерозных миомах нет исследований, подтверждающих эффективность одного метода по сравнению с другим.
При внутриматочных миомах нет данных о том, что какой-либо один хирургический подход является наиболее эффективным с точки зрения восстановления фертильности, поэтому целесообразно использовать наименее инвазивный подход, например гистероскопию. В целом клиническая оценка должна определять наиболее подходящую технику с точки зрения безопасности, восстановления нормальной анатомии матки и скорости выздоровления.
- Полипы эндометрия. Полипы эндометрия представляют собой мягкие мясистые наросты эндометрия, обнаруженные во время предварительного обследования по поводу бесплодия. Несколько исследований свидетельствуют о хороших показателях по частоте наступления беременности после полипэктомии, хотя механизм, с помощью которого полипы нарушают фертильность, не установлен.
Результаты одного проспективного исследования, включающего 204 женщин с полипами, цервикальным фактором бесплодия, мужским фактором бесплодия или бесплодием неясного генеза, дают четкие рекомендации для ведения таких пациентов. В данном исследовании женщины были случайным образом распределены в одну из двух групп до проведения ВМИ (Perez-Medina, 2005). В первой группе была проведена полипэктомия. Во второй провели только гистероскопическую биопсию полипа для получения гистологического заключения. Все пациенты предохранялись в течение трех циклов, затем им было проведено четыре цикла ВМИ.
Частота наступления беременности в группе, где была проведена полипэктомия, была более чем в 2 раза выше, независимо от начального размера полипа (табл. 4). Эти данные свидетельствуют о том, что всем пациентам с бесплодием при выявлении полипа необходимо рекомендовать гистероскопическую полипэктомию, так как полипы эндометрия могут значительно ухудшить результат лечения бесплодия.
- Внутриматочные синехии. Спайки внутри полости матки, также называемые синехиями, могут варьироваться от бессимптомных мелких полос до полного или почти полного перекрытия полости матки. Если в результате синехий возникает аменорея или гипоменорея, данное состояние называется синдромом Ашермана.
Лечение включает хирургический адгезиолиз для восстановления нормального размера и конфигурации полости матки. Ранее использовались дилатация полости матки и кюретаж (выскабливание), а также в определенных случаях производился трансабдоминальный доступ. Однако с развитием гистероскопии значение других методов было сведено к минимуму.
Гистероскопическая резекция спаек может варьировать от простого лизиса небольшой полосы до обширного адгезиолизиса плотных внутриматочных спаек с использованием ножниц, электрокоагуляции или лазерной коагуляции. Однако женщины, у которых дно матки полностью не визуализируется из-за спаек, и женщины с выраженным сужением фиброзной полости плохо поддаются лечению. Для этих сложных случаев описано несколько методик, но результаты лечения гораздо хуже, чем у пациентов с небольшими спайками. Для женщин с тяжелым синдромом Ашермана, не поддающимся реконструктивной хирургии, возможным вариантом является суррогатное материнство или трансплантация матки.
3. Перитонеальный фактор:
- Эндометриоз. Эндометриоз и его влияние на бесплодие широко обсуждаются в отдельной статье на сайте (просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше). У женщин с минимальным или небольшим поражением, с подтвержденной ограниченной зоной абляции может быть рекомендовано использование эмпирических процедур, направленных на повышение фертильности, таких как ВРТ или стимуляция функции яичников в сочетании с ВМИ. Было подтверждено, что эти методы лечения повышают фертильность у женщин с I и II стадией заболевания (табл. 5) (Guzick, 1999).
Умеренный и тяжелый эндометриоз приводит к искажению анатомических связей и нарушению функции репродуктивных органов. Во многих случаях хирургическое лечение может улучшить анатомию, и беременность может наступить (American Society for Reproductive Medicine, 2012). К сожалению, прогрессирование заболевания может помешать адекватному восстановлению анатомии таза. Таким образом, ожидаемые хирургические результаты определяют стратегию ведения послеоперационного периода.
При достижении удовлетворительного хирургического результата планирование беременности может быть рекомендовано в течение 6-12 мес, до рассмотрения других вариантов лечения бесплодия, таких как ЭКО. Следует отметить, что эндометриоз в некоторых случаях может быстро рецидивировать, поэтому не рекомендуется откладывать попытки забеременеть после операции.
На основе нескольких исследований было выдвинуто предположение, что у женщин с прогрессирующим эндометриозом длительное лечение агонистами ГнРГ до начала цикла может улучшить показатели фертильности (Dicker, 1992; Surrey, 2002). Однако в настоящее время эта стратегия лечения не является универсально принятой.
Если обнаружены эндометриомы, варианты хирургического вмешательства включают дренирование, дренирование с последующей абляцией стенок кисты или иссечение кисты. Эти три процедуры могут быть выполнены лапароскопически практически при любых условиях, учитывая достаточный опыт хирурга. Простое дренирование минимизирует разрушение яичника, но обычно приводит к быстрому рецидивированию кисты. Одно гистологическое исследование показало, что в среднем 60% площади стенки кисты (диапазон 10-98%) выстлано эндометрием на глубину 0,6 мм (Muzii, 2007). Таким образом, дренаж и абляция не могут разрушить весь эндометрий на такую глубину.
Более того, такой подход связан со значительным риском рецидива кисты и термического повреждения яичника. По этим причинам оптимальным методом лечения большинства эндометриом считается лапароскопическое иссечение стенки кисты методом стриппинга. Hart и соавт. (2008) сравнили абляционную хирургию и иссечение стенок кисты. При иссечении они отметили более благоприятные показатели в отношении уменьшения боли, рецидива кисты и спонтанной беременности. Однако иссечение неизбежно сопровождается удалением нормальной ткани яичников и часто приводит к снижению объема яичников и, как следствие, к уменьшению овариального резерва (Almog, 2010; Exacoustos, 2004; Ragni, 2005).
Рецидив эндометриомы является распространенным явлением, но операция по поводу рецидивирующей эндометриомы значительно повышает риск снижения овариального резерва яичников (Muzii, 2015). Таким образом, решение о дальнейшем хирургическом лечении принимается индивидуально (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2018). Когда есть уверенность в диагнозе, в некоторых случаях может быть разумнее полностью избежать хирургического вмешательства, если необходимо сохранить фертильность.
- Тазовые спайки. Тазовые спайки могут возникать в результате эндометриоза, предшествующей операции или инфекции ОМТ. Они часто различаются по плотности и васкуляризации. Спайки могут ухудшать фертильность, искажая анатомию придатков и мешая переносу гаметы и эмбриона, даже при отсутствии заболевания маточных труб.
Хирургический лизис может восстановить нормальную анатомию таза в некоторых случаях, но спайки могут рецидивировать, особенно если они плотные и васкулярные. Соблюдение основных принципов микрохирургии, в том числе малоинвазивности, может помочь уменьшить образование адгезивных спаек. Хотя для снижения риска образования послеоперационных спаек используются многочисленные адъюванты, такие как противоспаечные барьеры, в настоящее время ни один из них не доказал эффективность в отношении улучшения фертильности (American Society for Reproductive Medicine, 2013).
Среди бесплодных женщин с аднексальными спайками частота наступления беременности после адгезиолизиса составляет 32% через 12 мес и 45% через 24 мес наблюдения. Эти показатели можно сравнить с 11% в течение 12 мес и 16% в течение 24 мес у тех, кто не проходил лечение (Tulandi, 1990). Как и при тяжелых формах эндометриоза, оценка ожидаемых результатов оперативного лечения должна определять стратегию послеоперационной терапии. ЭКО — лучший вариант для пациенток с неблагоприятным прогнозом относительно восстановления нормальной анатомии.
г) Лечение патологий шейки матки. В ответ на выработку эстрадиола фолликулами шейка матки должна вырабатывать обильную жидкую слизь. При ее наличии эта слизь действует как канал и функциональный резервуар для сперматозоидов. Соответственно, недостаточное количество цервикальной слизи ухудшает транспортировку сперматозоидов в верхние отделы женского репродуктивного тракта.
Причинами аномальной или недостаточной секреции слизи являются инфекции, предшествующие операции на шейке матки, использование антиэстрогенов [например, кломифена («Кломифена цитрата»)] для индукции овуляции и антиспермальные АТл. Однако многие женщины с недостаточной выработкой цервикальной слизи не испытывают трудностей с зачатием.
Обследование слизи шейки матки может выявить тяжелые признаки хронического цервицита, который требует лечения. Прием доксициклина внутрь в дозе 100 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней является необходимой терапией. У пациентов, у которых объем выделяемой слизи снижен, лечение включает краткосрочный прием экзогенного эстрогена, например этинилэстрадиола. Его можно сочетать с пероральными дозами муколитического отхаркивающего препарата гвайфенезина, который разжижает слизь. Однако преимущество применения эстрогена в комбинации с гвайфенезином не подтверждено. Кроме того, экзогенные эстрогены могут оказывать негативное влияние на развитие фолликулов и функцию яичников.
Поэтому большинство врачей рекомендуют проведение ВМИ у пациенток с нарушением секреции слизи цервикального канала неинфекционного происхождения. Несмотря на то что этот подход также не был подтвержден РКИ, были представлены обоснованные теоретические основания для его применения (Helmerhorst, 2005). Кроме того, ВМИ эффективна для лечения бесплодия неясного генеза. В результате многие врачи отказываются от тестирования цервикальной слизи и приступают непосредственно к ВМИ при отсутствии заболеваний маточных труб (рис. 8).
Рисунок 8. Внутриматочная инсеминация. Перед внутриматочной инсеминацией партнерскую или донорскую сперму промывают и концентрируют. Внутриматочную инсеминацию обычно сочетают со стимуляцией функции яичников, а овуляция отслеживается с помощью трансвагинального ультразвукового исследования. В момент предполагаемой овуляции длинный тонкий катетер проводится в полость матки через ее шейку. Шприц, содержащий концентрат спермы, прикрепляется к дистальному концу катетера, а образец спермы вводится в полость матки
