1. Этиология бесплодия
2. Анамнез
3. Физикальный осмотр
4. Оценка ановуляции
5. Диагностика снижения овариального резерва
6. Диагностика анатомический паталогий у женщин
7. Диагностика мужского бесплодия
8. Генетический скрининг
9. Заключение
10. Список литературы и применяемых сокращений

Бесплодие определяется как невозможность достичь клиническую беременность после 1 года регулярной половой жизни без использования контрацепции. Бесплодие можно разделить на первичное бесплодие, когда в анамнезе у женщины не было беременностей, и вторичное бесплодие, которое определяется как неспособность забеременеть при наличии хотя бы одной беременности в анамнезе.

В свою очередь, фертильность — это способность к зачатию, и, по данным крупных демографических исследований, вероятность зачатия в одном менструальном цикле составляет 20-25% (табл. 1) (Guttmacher, 1956; Mosher, 1991). Среди женщин, которые пытаются забеременеть, >85% беременеют в течение 1 года.

Бесплодие является распространенным заболеванием. От 10 до 15% пар репродуктивного возраста страдают бесплодием. Следует отметить, что даже без лечения примерно у половины женщин беременность наступает в течение 2 лет регулярной половой жизни. Доля замужних женщин с бесплодием снизилась с 8,5% в 1982 г. до 6,0% в 2006-2010 гг. (National Survey of Family Growth).

Для сравнения: доля женщин в возрасте 15-44 лет, когда-либо проходивших лечение от бесплодия, возросла с 9% в 1982 г. до 12% в 2002 г. (Chandra, 2013, 2014). Показатели фертильности мужчин и женщин оставались одинаковыми в период с 2011 по 2015 г. (Martinez, 2018). Интерпретация этих данных осложняется постоянными изменениями в показателях количества браков, отсроченном материнстве, изменением социально-экономического статуса и уровня образования.

Тем не менее современные достижения в области репродуктивной медицины дают пациентам большую надежду на то, что лечение поможет им достичь беременность, и это мотивирует их все чаще обращаться для обследования и лечения.

Ряд факторов приводит к существенным различиям относительно лечения бесплодия. Оценка мужского репродуктивного здоровья откладывается или не проводится вовсе из-за социальных факторов, под влиянием которых на женщину возлагается основная ответственность за отсутствие наступления беременности. Кроме того, страховое покрытие лечения бесплодия у мужчин и у женщин неравноценно (Chu, 2019; Dupree, 2016; Farland, 2016). Помимо этого, есть ограничения по лечению бесплодия для лиц, не состоящих в браке, МСМ и транссексуалов.

Этические проблемы, вызванные этими различиями, рассматриваются в нескольких недавних докладах Амер. общества по репродуктивной медицине (American Society for Reproductive Medicine) (2013a, 2015a, d).

Большинство пар, у которых не наступает беременность, следует называть субфертильными, а не бесплодными, т.к. в конечном счете с течением времени они смогут забеременеть. Эта концепция субфертильности является обнадеживающей. Однако есть очевидные исключения, такие как двусторонняя непроходимость маточных труб у женщины или азооспермия у мужчины. Любой паре, которая не смогла зачать ребенка через 1 год регулярной половой жизни без контрацепции, показано диагностическое обследование, но в некоторых ситуациях рекомендуется более раннее вмешательство. Напр., более раннее обследование показано женщинам с ановуляцией или с тяжелыми ВЗОМТ в анамнезе.

Стоит также отметить, что фертильность в значительной степени связана с возрастом. Заметное снижение фертильности начинается в возрасте ~32 лет, и процесс ускоряется после 37 лет (American Society for Reproductive Medicine, 2014a). Снижение фертильности также ассоциировано с повышением частоты прерывания беременности вследствие анеуплоидии. Т.о., большинство экспертов сходятся во мнении, что обследование для женщин >35 лет необходимо начинать уже через 6 мес.

Перед началом лечения бесплодия необходимо подготовить организм к ожидаемой беременности. По возможности, эти вопросы лучше всего решать до консультации со специалистом по бесплодию (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2019). Полный перечень мероприятий по подготовке приводится далее в данной и других статьях на сайте (просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше).

Следует отметить, что данные свидетельствуют о том, что показатель фертильности м.б. маркером общего состояния здоровья как у мужчин, так и у женщин (Cedars, 2017). Иными словами, причины бесплодия м.б. связаны с физиологическими, генетическими или с соматическими расстройствами, либо бесплодие может возникать на фоне общих взаимосвязанных патофизиологических механизмов. В результате этого диагностика бесплодия позволяет проводить раннее выявление и профилактику заболеваний, а также своевременные вмешательства при серьезных хронических патологиях.

а) Этиология бесплодия. Успешная беременность наступает в ходе сложной последовательности событий, которая включает в себя овуляцию, захват яйцеклетки маточной трубой, оплодотворение, транспорт оплодотворенной яйцеклетки в полость матки и ее имплантацию. При мужском факторе бесплодия сперматозоиды хорошего качества и в достаточном количестве должны попасть в шейку матки в момент овуляции. Знание таких важных фактов помогает в диагностике и определении тактики лечения.

Бесплодием в 1/3 случаев страдают женщины-партнерши, в 2/3 — мужчины-партнеры, в остальных случаях — оба партнера. Эта приблизительная оценка подчеркивает важность обследования обоих партнеров перед назначением лечения. Если этиология известна, то перед выбором терапии полное обследование может и не потребоваться. Если беременность не наступает, большое внимание уделяется обследованию. Частота разл. причин бесплодия приведена в табл. 2 (American Society for Reproductive Medicine, 2006).

На первичной консультации необходимо присутствие обоих партнеров. Это прекрасная возможность рассказать пациентам о нормальном процессе зачатия и о способах улучшения их естественной фертильности. Такие меры могут избавить от необходимости прибегать к дорогостоящим и длительным вмешательствам (American Society for Reproductive Medicine, 2017b). Врач рассказывает парам о благоприятных для зачатия днях. Вероятность зачатия увеличивается за 5 дней до наступления овуляции и в первый день после нее (рис. 1) (Wilcox, 1995).

При нормальных характеристиках спермы партнера в идеале, чтобы увеличить вероятность зачатия, в течение этого периода половой акт должен происходить ежедневно. Хотя концентрация сперматозоидов будет ниже из-за большей частоты половых актов, это снижение, как правило, слишком мало, чтобы привести к значительному снижению вероятности оплодотворения (Stanford, 2002). Парам также напоминают о необходимости избегать использования смазок на масляной основе, которые вредны для спермы. Существует много мифов о зачатии.

Напр., мифы о важности коитальной позы и необходимости оставаться в горизонтальном положении после эякуляции могут только усугубить и без того стрессовую ситуацию. Такие домыслы необходимо развеять.

б) Анамнез:

1. Анамнез женщины:

- Гинекологические заболевания. Как и в случае с любым заболеванием, тщательное изучение анамнеза и медицинский осмотр играют важную роль (American Society for Reproductive Medicine, 2015b). В частности, наиболее актуальны вопросы, касающиеся особенностей менструации, используемых ранее средств контрацепции, частоты половых актов, возможных симптомов менопаузы и продолжительности бесплодия. Наличие в анамнезе эндометриоза, рецидивирующих кист яичников, лейомиом, ИППП или ВЗОМТ также играет важную роль. Поскольку беременность в анамнезе указывает на возможность овуляции и проходимость фаллопиевой трубы, этот факт является важной частью анамнеза.

Продолжительное время до момента зачатия может свидетельствовать о пограничной фертильности и тем самым повысить вероятность определения этиологии заболевания. Также отмечаются такие осложнения беременности, как выкидыш, преждевременные роды, задержка отделения последа, послеродовое выскабливание полости матки, хориоамнионит или аномалии развития плода. При сборе анамнеза врач также уточняет частоту и продолжительность полового акта. Такие симптомы, как диспареуния, могут указывать на наличие эндометриоза и необходимость более ранней диагностической лапароскопии для женщины.

- Медицинский и хирургический анамнез. В анамнезе следует искать симптомы гиперпролактинемии или заболевания ЩЖ. Признаки гиперандрогении, такие как акне или гирсутизм, могут указывать на СПКЯ или гораздо реже на врожденную гиперплазию коры надпочечников. XT или лучевая терапия на ОМТ в анамнезе может свидетельствовать о недостаточности функции яичников. Это также отличная возможность удостовериться, что все необходимые прививки были сделаны вовремя, т.к. некоторые из них противопоказаны в период беременности (American Society for Reproductive Medicine, 2018).

Также рассматривается вопрос о приеме безрецептурных ЛС, таких как НПВС, которые могут отрицательно влиять на овуляцию. В большинстве случаев ЛС на основе трав не рекомендуются к приему. Женщинам предлагают ежедневный прием поливитаминов, содержащих не менее 400 мкг фолиевой кислоты, чтобы снизить вероятность возникновения дефектов нервной трубки. Пациенткам, у которых рождался ребенок с таким дефектом, рекомендуется принимать 4 г внутрь ежедневно (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2017).

Операции, выполненные на ОБП, особенно по поводу эндометриоза или спаечного процесса, могут снизить фертильность. Напр., операции по поводу аппендицита или дивертикулита повышают вероятность возникновения спаечного процесса в малом тазу и/или непроходимости труб. Конизация шейки матки в анамнезе может привести к уменьшению количества цервикальной слизи и истмико-цервикальной недостаточности. Операции на матке могут приводить к болям, непроходимости кишечника или в/маточным спайкам с последующим бесплодием. При планировании операции приоритетом является снижение спаечного процесса.

Важную роль играют отточенная хирургическая техника и малоинвазивные хирургические подходы. Использование хирургических противоспаечных барьеров, описанных в отдельной статье на сайте (просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше), ведет к снижению частоты возникновения послеоперационных спаек. Однако нет убедительных доказательств в пользу того, что их использование улучшает фертильность, уменьшает боль или снижает частоту возникновения кишечной непроходимости (American Society for Reproductive Medicine, 2013b).

- Социальный анамнез. Социальный анамнез включает образ жизни, напр. пищевые привычки. Среди них аномалии секреции ГнРГ и гонадотропина приводят к изменениям ИМТ >25 или <17 (Grodstein, 1994а). По некоторым данным, 40% женщин страдают ожирением, и нельзя отрицать, что этот процент с годами только увеличивается (Hales, 2018). У этих женщин бесплодие в первую очередь связано с более высокой частотой овуляторной дисфункции, но данные также свидетельствуют о том, что фертильность м.б. снижена из-за низкого качества яйцеклеток и изменения рецептивности эндометрия (American Society for Reproductive Medicine, 2015e).

Даже небольшое снижение MT у женщин с избыточной МТ приводит к нормализации менструального цикла и последующим беременностям, несмотря на то что снижение МТ труднодостижимо. Снижение МТ в результате операции также может приводить к восстановлению овуляции, регулярности менструального цикла, а также увеличивать вероятность наступления беременности, хотя необходимы дальнейшие исследования (табл. 3) (Consalvo, 2017; Pilone, 2019; Slopien, 2019).

По некоторым данным, курение приводит к снижению фертильности (American Society for Reproductive Medicine, 2018). Не менее 15% мужчин и женщин репродуктивного возраста в США курят (.Jamal, 2018). Среди курильщиц, даже пассивных, частота бесплодия выше, и для наступления беременности требуется больше времени. Кроме того, негативные последствия курения для женской фертильности, вероятно, нельзя преодолеть с помощью ВРТ (Klonoff-Cohen, 2001).

Токсины в дыме могут ускорять истощение овариального резерва и увеличивать количество генетических мутаций в гаметах или эмбрионах (Zenzes, 2000). Курение увеличивает риск выкидыша, отслойки плаценты, ЗВУР и преждевременных родов (Dashe, 2018). Сосудосуживающие и антиметаболические св-ва некоторых компонентов сигаретного дыма, таких как никотин, углекислый газ и цианид, могут привести к плацентарной недостаточности.

Влияние курения на мужскую фертильность определить сложнее. Хотя у курильщиков часто наблюдается сравнительное снижение концентрации сперматозоидов и их подвижности, эти показатели часто остаются в пределах нормы.

Следует признать, что текущие данные не доказывают, что курение приводит к бесплодию или неблагоприятным исходам беременности, но указывают на их взаимосвязь. Тем не менее курение противопоказано как для мужчин, так и для женщин, планирующих беременность. Желание забеременеть м.б. сильным мотивирующим фактором для прекращения курения (Augood, 1998). Информирование пациентов является наиболее важным первым шагом (табл. 4). При необходимости можно использовать никотинзамещающую терапию. Такие ЛП, как бупропион или варениклин, могут оказаться эффективными.

Также необходимо ограничить употребление алкоголя. Злоупотребление алкоголем снижает фертильность у женщин, а также связано со снижением количества сперматозоидов и нарушением сексуальной функции у мужчин (Klonoff-Cohen, 2003; Nagy, 1986). Стандартная доза алкоголя обычно определяется как 0,3 л пива, 0,1 л вина или 0,04 л крепкого алкоголя. Согласно некоторым исследованиям, употребление 5-8 доз алкоголя в неделю негативно влияет на фертильность у женщин (Grodstein, 1994; Tolstrup, 2003). Учитывая, что алкоголь также отрицательно влияет на организм на ранних сроках беременности, рекомендуется избегать чрезмерного употребления алкоголя при планировании беременности.

Кофеин является одним из наиболее широко используемых фармакологически активных в-в в мире. Было проведено множество исследований, оценивающих потенциальную связь между употреблением кофеина и нарушением фертильности. Результаты данных исследований привели к противоречивым выводам. Одно крупное проспективное исследование не выявило никакой взаимосвязи между употреблением кофеинсодержащих продуктов или кофе с фертильностью (Hatch, 2012). Несмотря на это, женщинам, страдающим бесплодием, рекомендуется ограничивать употребление кофеина.

Наркотические в-ва также могут повлиять на фертильность и беременность, и их употребление должно быть строго исключено (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2017c). Частота употребления марихуаны во всем мире возросла, и, несмотря на ограниченные данные, многие люди считают, что марихуана не представляет опасности для здоровья (Chang, 2019; Keyhani, 2018). Недавнее исследование показало, что употребление марихуаны не привело к увеличению периода времени до зачатия ни у мужчин, ни у женщин (Kasman, 2018).

Однако при анализе 12 млн родов в США за период с 1999 по 2013 г. было установлено, что женщины, употреблявшие запрещенные в-ва, имели более высокий риск преждевременного излития околоплодных вод, рождения недоношенных детей и в/утробной гибели плода (Petrangelo, 2019).

- Факторы окружающей среды. Все больше данных свидетельствуют в пользу того, что некоторые виды мужского и женского бесплодия м.б. вызваны загрязнением окружающей среды или токсинами (Giudice, 2006). Было доказано, что хим. в-ва, нарушающие работу эндокринной системы, такие как диоксины и полихлорированные дифенилы, являются репродуктивными токсикантами (Hauser, 2008; Mendola, 2008). К их числу относятся сельскохозяйственные пестициды и гербициды, фталаты (используемые при изготовлении пластмассовых материалов), свинец и бисфенол А (используемый при производстве поликарбонатного пластика и смол).

Воздействие данных в-в связано с широким спектром расстройств женской репродуктивной системы. Снижение фертильности и малая МТ новорожденных также свидетельствуют об этой взаимосвязи (Caserta, 2011). Хотя прямая связь с бесплодием не доказана, врачи рекомендуют пациентам по возможности избегать воздействия токсичных в-в. В настоящее время во избежание опасности необходимо тщательно изучать данные анамнеза.

- Этническая принадлежность и семейный анамнез. Этническое происхождение и семейный анамнез обоих партнеров влияют на необходимость обследования перед зачатием. Бесплодие, повторный выкидыш или аномалии плода в семейном анамнезе могут указывать на генетическую этиологию, при которой требуется проведение генетического скрининга. Несмотря на то что структура наследования сложная, по некоторым данным, как СПКЯ, так и эндометриоз имеют наследственную этиологию. Напр., по некоторым оценкам, риск развития эндометриоза у женщины в 7 раз больше, чем у населения в целом, если один из членов семьи первой линии страдает этим заболеванием (Моеп, 1993).

2. Анамнез мужчины. Аналогичное внимание уделяется оценке мужского бесплодия (American Society for Reproductive Medicine, 2015c). Особое внимание уделяется периоду пубертатного развития и трудностям, связанным с половой функцией. Эректильная дисфункция, особенно в сочетании с замедлением роста бороды, может свидетельствовать о низком уровне тестостерона. Также обсуждаются проблемы с эякуляцией. Врач уточняет наличие в анамнезе аномалий развития половых органов, таких как гипоспадия, которая может привести к нарушению семяизвержения (Gray, 2018).

ИППП, или частые инфекции МПС, включая эпидидимит или простатит, могут привести к воспалению и обструкции семявыносящих протоков. Таким же образом инфекционный паротит во взрослом возрасте может вызвать воспаление яичек и повредить сперматогониальные стволовые клетки (Beard, 1977). Кроме того, крипторхизм в анамнезе, перекрут яичка или травма могут свидетельствовать об аномальном сперматогенезе (Anderson, 1990; Cobellis, 2014). По сравнению с мужчинами с нормальной фертильностью, мужчины с односторонним или двусторонним крипторхизмом имеют коэффициент фертильности 80 и 50% соответственно (Lee, 1993).

Относительно теплая температура в БП может приводить к постоянному повреждению стволовых клеток, хотя однозначные доказательства этого влияния отсутствуют.

Кроме того, генетические нарушения, которые привели к аномальному расположению яичек, также могут повлиять на продукцию спермы.

Варикоцеле в анамнезе также играет определенную роль. Варикоцеле — это расширение вен лозовидного сплетения семенных канатиков, обеспечивающих венозный отток. Считается, что при варикоцеле повышается температура мошонки, однако негативное влияние варикоцеле на фертильность остается под вопросом (American Society for Reproductive Medicine, 2014b; Baazeem, 2011). Хотя 30-40% мужчин, которые проходят лечение по поводу бесплодия, имеют диагноз «варикоцеле», почти 20% мужчин среди всего населения страдают этим заболеванием. При подозрении на варикоцеле следует обратиться к урологу, предпочтительно к специалисту по вопросам бесплодия.

В современных рекомендациях указано, что непальпируемое варикоцеле (субклиническое) не следует оперировать при бесплодии в паре. Тем не менее лечение боли или др. симптомов м.б. оправдано (Kohn, 2018).

Сперматогенез, начиная от стволовых клеток до зрелых сперматозоидов, занимает ок. 90 дней (рис. 2, 3). Т.о., любое неблагоприятное событие в предыдущие 3 мес может негативно повлиять на характеристики спермы (Hinrichsen, 1980; Rowley, 1970). Оптимальная температура для сперматогенеза чуть ниже ТТ, отсюда и расположение яичек вне таза. Болезнь с высокой температурой или регулярное использование джакузи может временно ухудшить качество спермы. Однако преимущества боксеров как вида нижнего белья не доказаны.

Важным медицинским вопросом является XT или лучевая терапия в анамнезе, которые могут повредить сперматогониальные стволовые клетки. АГ, СД и неврологические расстройства м.б. связаны с эректильной дисфункцией или ретроградной эякуляцией. Низкое качество спермы связано с высокими показателями СД, ИБС и смертности, а также с повышенным индивидуальным или семейным риском развития онкологических заболеваний. Это свидетельствует о том, что качество спермы м.б. показателем общего состояния здоровья (Eisenberg, 2014, 2016; Hanson, 2018). Избыточная МТ была связана с вторичным гипогонадизмом, эректильной дисфункцией и бесплодием на фоне ожирения.

Как и у женщин, влияние бариатрической хирургии на репродуктивное здоровье мужчин до конца не изучено (Di Vincenzo, 2018).

Известно, что некоторые ЛП ухудшают качество спермы, напр. циметидин, эритромицин, гентамицин, тетрациклин и спиронолактон (Sigman, 1997). Кроме этого, сигареты, алкоголь, наркотические в-ва и токсины окружающей среды отрицательно влияют на качество спермы (Bracken, 1990; Muthusami, 2005; Ramlau-Hansen, 2007). Повышение употребления анаболических стероидов также негативно влияет на сперматогенез, подавляя выработку интратестикулярного тестостерона (Gazvani, 1997). Хотя побочные эффекты многих ЛС обратимы, но злоупотребление анаболическими стероидами может привести к длительной или даже постоянной тестикулярной дисфункции.

При сборе анамнеза важно обратить внимание на ФН. Велоспорт был связан с эректильной дисфункцией и снижением концентрации сперматозоидов, хотя эти данные научно не обоснованы. Аналогичный эффект наблюдается у бегунов на длинные дистанции (Hwang, 2019).

в) Физикальный осмотр:

1. Осмотр женщины. Физикальный осмотр может помочь в определении причин бесплодия. Врач записывает основные витальные показатели, рост и МТ. Низкий рост может указывать на генетическое заболевание, такое как синдром Шерешевского-Тернера. Гирсутизм, алопеция или акне указывают на необходимость измерения уровня андрогенов. Черный акантоз связан с инсулинорезистентностью на фоне СПКЯ, СД или гораздо реже с синдромом Кушинга. Галакторея часто свидетельствует о гиперпролактинемии. Кроме того, исследуются аномалии ЩЖ. Многие из этих диагнозов и их лечение более подробно обсуждаются в других статьях на сайте (просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше) (табл. 5).

Обследование ОМТ м.б. особенно информативным. Трудности при введении мед. зеркала во влагалище могут свидетельствовать о редких половых актах. Влагалище должно быть влажным и складчатым, а шейка матки — содержать достаточное количество слизи. Оба этих фактора указывают на достаточную выработку эстрогена. Увеличенная матка или матка неправильной формы может свидетельствовать о наличии лейомиомы, а фиксированная ретродевиация матки является признаком наличия спаек тазовых органов вследствие эндометриоза или предшествующей инфекции ОМТ. Узелковые уплотнения матки или яичников могут также указывать на эндометриоз или реже на злокачественную опухоль.

Все женщины перед началом лечения должны пройти скрининг на рак шейки матки. Также проводятся анализы на Neisseria gonorrhoeae и Chlamydia trachomatis. Они необходимы для того, чтобы избежать восходящей инфекции при проведении манипуляций на шейке матки во время обследования. Также проводится обследование МЖ, и, если есть показания к проведению маммографии в связи с возрастом или с семейным анамнезом, это исследование необходимо выполнить перед началом гормонального лечения.

2. Осмотр мужчины. Большинство гинекологов не будут чувствовать себя комфортно, выполняя полный осмотр мужчины. Тем не менее некоторые этапы этого обследования относительно просты в выполнении, и гинеколог как минимум должен понимать основные шаги. У мужчины должны присутствовать вторичные половые признаки, отражающие выработку андрогенов, такие как рост бороды, волосы в подмышечных впадинах и на лобке и, возможно, облысение по мужскому типу. Гинекомастия или признаки евнухоидизма могут указывать на синдром Клайнфельтера (De Braekeleer, 1991).

Для правильного попадания спермы во влагалище мочеиспускательный канал полового члена должен находиться на кончике головки. Длина яичка составляет не менее 4 см, а минимальный объем яичка — 20 мл (рис. 4) (Charny, 1960; Hadziselimovic, 2006). Маленькие яички, скорее всего, не будут производить достаточное количество сперматозоидов. Образование в яичках может указывать на рак яичек, который может проявляться в виде бесплодия. Придаток яичка должен быть мягким и небезболезненным, чтобы исключить хроническую инфекцию. Уплотнение придатков яичек может свидетельствовать о непроходимости семявыносящих протоков. Предстательная железа должна быть гладкой, безболезненной, неувеличенной.

Кроме того, при варикоцеле пальпируется лозовидное сплетение вен. Оба семявыводящих протока должны легко пальпироваться. Врожденное двустороннее отсутствие семявыносящих протоков связано с мутацией в гене, ответственном за развитие муковисцидоза (Anguiano, 1992).

г) Оценка ановуляции. Оценка бесплодия заключается в подтверждении: 1) овуляции; 2) нормальной анатомии женского репродуктивного тракта и 3) нормальных характеристик спермы. Специфика оценки каждой из этих категорий подробно описана в следующих разделах и в табл. 6.

Нарушения овуляции м.б. вызваны аномалиями гипоталамуса, передней доли гипофиза или яичников. Гипоталамические расстройства м.б. приобретенными или наследственными. Приобретенные расстройства включают в себя расстройства, связанные с образом жизни, напр. с чрезмерными физическими нагрузками, расстройством пищевого поведения или стрессом. Кроме того, дисфункция или неправильная миграция нейронов гипоталамического ГнРГ может передаваться по наследству, как это происходит при идиопатическом гипогонадотропном гипогонадизме или синдроме Кальмана.

Заболевания ЩЖ и гиперпролактинемия также могут способствовать нарушению менструального цикла. Измерение уровня гормонов ЩЖ (ТТГ) показано для женщин с бесплодием для скрининга на субклинический гипотиреоз, особенно у тех, у кого наблюдаются нарушения регулярности менструального цикла или имеется отягощенный семейный анамнез по заболеваниям ЩЖ (American Society for Reproductive Medicine, 2015). Подробное описание эндокринных расстройств, которые приводят к нарушениям менструального цикла, приведено в отдельной статье на сайте (просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше).

1. Клиническая оценка. Анализ характера менструаций у пациентки служит отличным прогностическим фактором регулярной овуляции. У женщин с менструальным циклом продолжительностью 25-35 дней и длительностью кровотечения 3-7 дней, скорее всего, происходит овуляция. Хотя эти цифры могут сильно различаться, у каждой женщины норма определяется по-разному, поэтому эти показатели обычно не сильно различаются в разных циклах у одной женщины.

О вероятной овуляции также свидетельствует овуляторный синдром, или «миттельшмерц», т.е. боль в области таза в середине цикла, связанная с овуляцией, или симптомы нормального менструального цикла, такие как болезненность груди, акне, повышенный аппетит и перепады настроения. Овуляторные циклы, скорее всего, будут сопровождаться дисменореей, хотя тяжелая дисменорея может свидетельствовать об эндометриозе.

Для определения овуляции давно используется график базальной ТТ. Для построения графика женщине с утра измеряют температуру пероральным методом (рис. 5). Во время фолликулярной фазы температура в полости рта обычно составляет 97-98 °F (36,1-36,6 °C). Постовуляторное повышение уровня прогестерона увеличивает базальную температуру на ~0,4-0,8 °F. Этот двухфазный температурный график в значительной степени помогает прогнозировать овуляцию (Bates, 1990). Несмотря на экономичность метода, у этого теста низкая чувствительность. Кроме того, повышение температуры следует за овуляцией, и поэтому период максимальной фертильности не определяется (Luciano, 1990).

Хотя этот метод описывается здесь для полного описания разл. диагностических тестов, большинству пациентов рекомендуется использовать чувствительные тесты для определения овуляции по моче, описанные далее.

2. Экспресс-тесты для определения овуляции. Эти тесты измеряют концентрацию ЛГ в моче методом цветометрического анализа. Они широко доступны в аптеках, относительно просты в использовании и содержат четкие инструкции по их интерпретации. Как правило, женщина начинает тесты за 2-3 дня до прогнозируемого повышения ЛГ и продолжает проводить их ежедневно. Единое мнение относительно наиболее подходящего времени суток для тестирования не сформировано. Некоторые специалисты рекомендуют использовать для теста первую утреннюю концентрированную порцию мочи.

Др. считают, что этот образец может привести к ложноположительному результату, и рекомендуют использовать вторую порцию утренней мочи. Др. врачи считают, что пик уровня ЛГ в сыворотке крови приходится на утро, и вероятность обнаружения высокого уровня ЛГ в моче повышается поздним вечером или ночью. Поскольку повышение уровня ЛГ длится 48-50 ч, время проведения теста, вероятно, не является определяющим при условии, что тест проводится ежедневно. В большинстве случаев овуляция происходит на следующий день после пикового повышения уровня ЛГ в моче (Luciano, 1990; Miller, 1996).

Если получен сомнительный результат, тест можно повторить через 12 ч. По данным одного исследования, анализ всплеска уровня ЛГ в моче имел ЧС 100/96%, хотя это, несомненно, является завышенной оценкой результатов при рутинном использовании (Grinsted, 1989; Guermandi, 2001).

3. Прогестерон в сыворотке крови. Достаточный уровень прогестерона необходим для подготовки эндометрия к имплантации. Это привело к появлению понятия «недостаточность лютеиновой фазы», что определяется как неполноценное развитие эндометрия из-за недостаточной выработки прогестерона.

Уровень прогестерона в сыворотке крови в середине лютеиновой фазы давно используется для подтверждения овуляции, хотя чувствительность этого теста подвергается сомнению. При классическом 28-дневном цикле анализ крови проводится на 21-й день с момента начала менструального кровотечения или через 7 дней после овуляции. Уровень прогестерона во время фолликулярной фазы обычно составляет <2 нг/мл. Значения выше 4-6 нг/мл свидетельствуют об овуляции и выработке прогестерона желтым телом (Guermandi, 2001). Прогестерон вырабатывается в импульсном режиме, и поэтому одного анализа недостаточно для определения характера выработки прогестерона во время лютеиновой фазы.

В результате абсолютный порог нормального уровня прогестерона не был установлен. Хотя некоторые врачи проводят эмпирическую терапию при уровне прогестерона ниже ~10 нг/мл, польза такого подхода не доказана, кроме того, он является дорогостоящим. Соответственно, уровень прогестерона в середине лютеиновой фазы лучше всего рассматривать как приемлемый тест на овуляцию, но не как абсолютный показатель нормальной функции лютеиновой фазы.

4. Биопсия эндометрия. Предполагалось, что биопсия эндометрия в лютеиновой фазе будет отражать как функцию желтого тела, так и реакцию эндометрия, и т.о. предоставит больше клинически значимой информации, чем только уровень прогестерона в сыворотке (Noyes, 1975). К сожалению, целесообразность этого теста остается противоречивой, если учитывать высокую долю вариабельности результатов у одного и того же исследователя и у разных исследователей во время гист. оценки (Balasch, 1992; Scott, 1993). При биопсии часто определяется сдвиг процесса созревания эндометрия как у фертильных женщин, так и у бесплодных (Balasch, 1992; Scott, 1993).

В настоящее время биопсия эндометрия больше не считается обязательной частью обследования при бесплодии.

В рамках обследования определяется время экспрессии белка в эндометриальных железах и строме. Потенциальными маркерами готовности матки к имплантации являются остеопонтин, цитокины, молекулы клеточной адгезии, ионные каналы и лиганд L-селектина, который, вероятно, опосредует прикрепление эмбриона (Carson, 2002; Garrido-Gomez, 2014; Као, 2003; Lessey, 1998; Petracco, 2012; Ruan, 2014). В будущем биопсия эндометрия или исследование аспирата эндометриальной жидкости могут снова стать частью диагностики бесплодия, если паттерны экспрессии этих белков позволят определить восприимчивость эндометрия.

5. Ультразвуковое исследование. Серийные УЗИ яичников помогают визуализировать развитие зрелого антрального фолликула и его последующее разрушение во время овуляции. Такой подход требует много времени, что может привести к незамеченной овуляции. Однако УЗИ является отличным методом для диагностики синдрома поликистозных яичников.

д) Диагностика снижения овариального резерва. Наличие регулярной овуляции не дает полного представления о функции яичников. У женщины м.б. регулярные овуляторные менструации, но овариальный ответ на стимуляцию яичников снижен по сравнению с др. женщинами такого же возраста из-за меньшего количества фолликулов в яичниках. В этой ситуации говорят, что у женщины наблюдается уменьшенный или сниженный овариальный резерв, а в более тяжелых случаях ставится диагноз «синдром преждевременного истощения яичников».

Несмотря на то что чаще всего сниженный овариальный резерв является результатом старения, он м.б. связан с курением, генетическими заболеваниями, наличием в анамнезе операций на яичниках, XT или лучевой терапией в области таза.

Более подробно эта тема обсуждается в отдельной статье на сайте - просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше.

1. Репродуктивный возраст. Возраст женщины и ее фертильность взаимозависимы (табл. 7) (American Society for Reproductive Medicine, 2014a). Истощение в первую очередь связано со снижением качества и количества яйцеклеток, хотя увеличение риска развития заболеваний или патологий матки и ОМТ также играет определенную роль. Было проведено исследование в общине Гуттеритов, которые не используют никакие формы контрацепции. После 34, 40 и 45 лет частота бесплодия составляла 11, 33 и 87% соответственно. Средний возраст последней беременности — 40,9 года (Menken, 1986; Tietze, 1957).

В др. исследовании проводилась оценка суммарного коэффициента беременностей у женщин, проходящих лечение бесплодия с помощью донорских яйцеклеток. Среди женщин в возрасте до 31 года 74% смогли зачать ребенка в течение 1 года. Эти показатели снизились до 62% у женщин в возрасте 31-35 лет и до 54% среди женщин >35 лет (Treloar, 1998).

Продолжающаяся атрезия недоминантных фолликулов имеет место на протяжении всей репродуктивной жизни женщины. Помимо уменьшения числа фолликулов, с возрастом у женщины существенно возрастает риск генетических аномалий и митохондриальных делеций в оставшихся яйцеклетках (Keefe, 1995; Pellestor, 2003). Эти факторы приводят к снижению частоты наступления беременности и повышению числа выкидышей как в спонтанных, так и в стимулированных циклах. Риск выкидыша у женщин >40 лет оценивается в 50-75% (Maroulis, 1991).

Скорость снижения овариального резерва и возраст наступления менопаузы различны у каждой женщины и, вероятно, генетически обусловлены. Напр., ранняя менопауза в семейном анамнезе связана с большим риском ранней менопаузы у отдельной женщины. Однако в большинстве случаев невозможно предсказать время наступления менопаузы, поэтому всем пациенткам >35 лет, желающим забеременеть, показано обследование на фертильность. Данное обследование также м.б. рекомендовано женщинам с нарушением менструального цикла неясного генеза, семейным анамнезом ранней менопаузы или факторами риска развития синдрома преждевременного истощения яичников.

Для оценки овариального резерва был разработан целый ряд тестов (American Society for Reproductive, 2015g). К сожалению, они имеют низкую чувствительность и положительную прогностическую значимость при сниженном овариальном резерве, особенно если они применяются у пациентов с низким риском развития этого процесса. Кроме того, точность этих тестов выше в качестве прогностических факторов ответа яичников на овариальную стимуляцию, чем в качестве прогностических факторов последующего наступления беременности. В настоящее время проводятся исследования, направленные на определение идеальной комбинации тестов и их правильной интерпретации.

Врач общей практики проводит измерение уровня ФСГ в ранней фолликулярной фазе, что, вероятно, является наиболее экономически эффективным подходом. Кроме того, определение уровня антимюллерова гормона в сыворотке крови также является распространенным исследованием в рутинной практике. Этот гормон обсуждается в разделе ниже. Измерение уровня ингибина В в сыворотке крови и тест с нагрузкой кломифеном («Кломифеном цитратом») больше не используются.

Отклонения от нормы свидетельствуют о неблагоприятном прогнозе для наступления беременности, поэтому рекомендуется обратиться к специалисту по лечению бесплодия. И напротив, нормальный результат анализа не отменяет влияния возраста женщины на ее фертильность. Эта информация м.б. полезной при информировании пары относительно прогноза. Выраженные изменения в результатах анализов у женщин старшего репродуктивного возраста могут потребовать проведения ЭКО с использованием донорской яйцеклетки либо поиска альтернативных вариантов, таких как усыновление.

Пограничные результаты у более молодых женщин с бесплодием могут свидетельствовать о необходимости более интенсивного лечения. Тем не менее рекомендуется дифференцирован но интерпретировать результаты любого из этих анализов и с осторожностью использовать их для рекомендации в пользу немедленной криоконсервации яйцеклеток, ЭКО или др. способов лечения у бессимптомных пациентов.

2. Фолликулостимулирующий гормон и эстрадиол. Анализ на ФСГ рекомендуется брать между 2-м и 4-м днем менструального цикла от начала менструации, отсюда следует название — ФСГ «3-го дня цикла». При снижении функции яичников поддерживающие клетки (гранулезные и лютеиновые клетки) выделяют меньше ингибина — пептидного гормона, который отвечает за подавление секреции ФСГ гонадотрофами передней доли гипофиза.

В ранней фолликулярной фазе при снижении уровня ингибина уровень ФСГ повышается. Значение >10 мМЕ/мл может указывать на значительное снижение овариального резерва яичников и диктует необходимость полного обследования.

Считается, что одновременное измерение уровня эстрадиола снижает частоту л/о-результатов при измерении только уровня ФСГ (Buyalos, 1997). Однако, несмотря на истощение овариального резерва, уровень эстрогена у женщин старшего репродуктивного возраста повышен в начале менструального цикла из-за большей овариальной стимуляции стероидогенеза повышенным уровнем ФСГ.

Уровень эстрадиола на 3-й день цикла >80 пг/мл считается аномальным, но измерение ФСГ и эстрадиола больше не рекомендуется для оценки овариального резерва, т.к. эстрадиол не дает дополнительную информацию по сравнению с анализом только ФСГ (American Society for Reproductive Medicine, 2015g).

3. Антимюллеров гормон. Антимюллеров гормон — это еще один циркулирующий гормон, который помогает оценить овариальный резерв (La Магса, 2009). Как следует из названия, АМГ вырабатывается яичками плода во время процессов дифференциации, предотвращая развитие мюллеровой системы (маточные трубы, матка и верхняя часть влагалища). АМГ также вырабатывается гранулезными клетками мелких преантральных фолликулов, но экспрессия менее выражена в более крупных фолликулах.

Это позволяет предположить, что АМГ играет определенную роль в рекрутировании доминантных фолликулов.

Измерение уровня АМГ является более информативным методом по сравнению с тестированием на ФСГ и ингибин. Во-первых, экспрессия АМГ является гонадотропиннезависимой и поэтому не зависит от стадии цикла и стабильна в разных циклах. Во-вторых, по данным исследований, уровень АМГ соответствует числу примордиальных фолликулов в большей степени, чем уровни ФСГ или ингибина (Hansen, 2011). Кроме того, уровень АМГ может снижаться раньше изменений уровня ФСГ или эстрадиола, т.о., АМГ является более ранним маркером снижения функции яичников.

В 2011 г. Seifer и соавт. сообщили о постоянном снижении уровня АМГ в сыворотке крови в течение репродуктивного периода жизни. Средний уровень равен примерно 3 нг/мл в возрасте 25 лет и далее снижается до 1 нг/мл в возрасте 35-37 лет. Следует отметить, что референсные значения уровней ФСГ, эстрадиола и АМГ могут варьировать в зависимости от лаборатории. Таким образом, каждый врач должен быть знаком с референсными значениями лаборатории, в которую направляет пациентов.

Интересно, что уровень АМГ также используется в диагностике СПКЯ. У пациенток с данным заболеванием его значение повышено в 2-3 раза по сравнению с женщинами с нормальным менструальным циклом (Dumont, 2018; Hornburg, 2014). Множественные фолликулы, обнаруженные у пациенток с СПКЯ, также приводят к аналогичному повышению уровня АМГ.

4. Количество антральных фолликулов. Оценка количества антральных фолликулов с помощью УЗИ в фолликулярной фазе является надежным прогностическим фактором последующего ответа на овариальную стимуляцию (Frattarelli, 2000; Maseelall, 2009). Количество мелких антральных фолликулов отражает овариальный резерв. В обоих яичниках считают количество антральных фолликулов размером 2-100 мм. У женщины репродуктивного возраста количество антральных фолликулов обычно колеблется от 10 до 20. Количество антральных фолликулов от <3 до 6 является признаком плохого ответа на овариальную стимуляцию во время циклов ЭКО, но этот показатель имеет низкую чувствительность.

е) Диагностика анатомический паталогий у женщин:

1. Маточные трубы и органы малого таза. Такие симптомы, как хроническая боль в области ОМТ или дисменорея, могут указывать на непроходимость маточных труб и/или спайки. Спайки могут препятствовать нормальному движению по маточным трубам, захвату яйцеклетки и транспорту оплодотворенной яйцеклетки в матку. Этиология может включать заболевания маточных труб, особенно инфекции ОМТ, эндометриоз и предшествующие операции на тазовых органах.

Из них примерно у 1/3-1/4 всех женщин в развитых странах причиной бесплодия является заболевание маточных труб. В США наиболее частыми причинами заболевания маточных труб являются инфекции С. trachomatis или N. gonorrhoeae. При ВЗОМТ трубное бесплодие, по некоторым данным, наблюдается у 12, 23 и 54% женщин после одного, двух или трех случаев ВЗОМТ соответственно (Lalos, 1988). Тем не менее отсутствие ВЗОМТ в анамнезе не гарантирует отсутствие бесплодия, т.к. почти половина пациентов с поражением труб не имеют клинических проявлений заболевания (Rosenfeld, 1983).

В развивающихся странах причиной 3-5% случаев бесплодия может являться туберкулез половых органов (Aliyu, 2004; Nezar, 2009). Т.о., этот диагноз рассматривается у иммигрантов из стран с эндемической инфекцией. В этих случаях в основе бесплодия лежат повреждения труб и синехии в полости матки. Генитальный туберкулез обычно является следствием гематогенной диссеминации инфекции по репродуктивному тракту вследствие экстрагенитальной первичной инфекции. Вероятность восстановления фертильности после противотуберкулезного лечения низкая, и ЭКО с переносом эмбрионов остается наиболее эффективным методом (Aliyu, 2004).

При эндометриозе хроническое воспаление и в/перитонеальное кровотечение могут привести к образованию тазовых спаек. Считается, что эндометриоз также снижает фертильность из-за увеличения воспалительных факторов в перитонеальной жидкости, изменения иммунологической функции эндометрия, плохого качества яйцеклеток или эмбрионов или нарушения имплантации (American Society for Reproductive Medicine, 2012).

Аденосальпингит представляет собой воспалительное заболевание маточной трубы, характеризующееся узловым утолщением ее истмической части. Гистологически пролиферация гладких мышц и дивертикулы трубного эпителия способствуют этому утолщению. Это редкое заболевание обычно развивается с двух сторон и постепенно приводит к необратимой непроходимости маточных труб и бесплодию (Saracoglu, 1992). Варианты лечения включают в себя лечение проксимальной непроходимости труб, как это описано в отдельной статье на сайте (просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше).

Следует отметить, что внематочная беременность в анамнезе, даже при условии медикаментозного лечения метотрексатом, повышает вероятность значительного повреждения труб. Остаточные спайки часто встречаются даже после оперативного вмешательства на ОМТ. Это особенно актуально в случае воспалительного процесса в ОМТ, вызванного кровотечением, инфекцией или воспалением, причиной которого является содержимое зрелой кистозной тератомы (дермоида).

2. Аномалии матки. Аномалии матки м.б. как врожденными, так и приобретенными. Распространенными врожденными аномалиями являются в/маточная перегородка, двурогая, однорогая и удвоенная матка. За исключением большой перегородки матки, влияние этих аномалий на фертильность не доказано, хотя некоторые из них однозначно приводят к осложнениям беременности. Поскольку в настоящее время перегородку можно относительно просто и безопасно удалить с помощью гистероскопии, большинство специалистов по бесплодию при выявлении этой аномалии прибегают к хирургическому вмешательству.

Клинические проявления и лечение врожденных аномалий репродуктивного тракта подробно описаны в отдельной статье на сайте (просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше).

Приобретенные аномалии включают в/маточные лейомиомы, аденомиоз, полипы и синдром Ашермана. Лейомиомы могут снижать фертильность за счет деформации полости матки, сопутствующих изменений кровотока, необходимых для созревания эндометрия, развития хронического эндометрита, нарушения сократительной способности матки, что может влиять на транспорт сперматозоидов или эмбрионов.

Кроме этого, лейомиома может вызывать непроходимость маточных труб или препятствовать захвату яйцеклетки (American Society for Reproductive Medicine, 2017; Makker, 2013; Metwally, 2012; Pritts, 2001; Samejima, 2014).

До сих пор ни один алгоритм, определяющий количество лейомиом, их объем или расположение, не позволяет точно определить необходимость их удаления, как с точки зрения улучшения показателей частоты наступления беременности, так и с точки зрения снижения осложнений беременности. Потенциальными осложнениями беременности являются выкидыш, отслойка плаценты и преждевременные роды. Тем не менее, хотя не существует достаточного количества доказательств в пользу данного метода, большинство экспертов рекомендуют удаление подслизистых фибром, которые значительно деформируют полость матки.

Кроме того, многие врачи рекомендуют проведение хирургического удаления лейомиом размером >4-5 см или множественных более мелких опухолей соответствующего диаметра независимо от их локализации. Важно, чтобы преимущества хирургического лечения были сопоставлены с послеоперационными осложнениями, которые снижают последующую фертильность. К ним относятся образование тазовых спаек, синдром Ашермана после удаления большой подслизистой лейомиомы или необходимость кесарева сечения при рассечении всей толщи миометрия.

Частота заболеваемости аденомиозом среди женщин с бесплодием неизвестна. Однако усовершенствования методов визуализации свидетельствуют, что это происходит в более раннем возрасте, чем предполагали ранее. Считается, что аденомиоз влияет на фертильность и исход беременности через функциональные и структурные дефекты в эндометрии и миометрии (Buggio, 2018).

Полипы эндометрия встречаются у ~3-5% бесплодных женщин (Farhi, 1995; Soares, 2000). Распространенность выше среди женщин с такими симптомами, как межменструальные или посткоитальные кровотечения. Хотя при таких жалобах, как правило, требуется гистероскопия, нет четких показаний к удалению полипов у женщин без симптомов и без риска развития рака эндометрия (Ben-Arie, 2004; DeWaay, 2002; Jayaprakasan, 2014). Однако следует отметить, что, по данным одного исследования, удаление даже небольших полипов (<1 см) может улучшить показатели наступления беременности после в/маточной инсеминации (Perez-Medina, 2005).

Наличие в/маточных спаек, также называемых синехиями, называется «синдром Ашермана». Этот диагноз описывается в отдельной статье на сайте (просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше). Синдром Ашермана чаще всего развивается у женщин с дилатацией и выскабливанием матки в анамнезе, особенно на фоне инфекционных заболеваний и беременности (Schenker, 1996). Клинический анамнез часто включает в себя резкое послеоперационное снижение объема менструального кровотечения или даже аменорею. Женщины с в/маточной спиралью, осложненной инфекцией или генитальным туберкулезом, также подвержены высокому риску образования в/маточных спаек.

Лечение синдрома Ашермана включает гистероскопический лизис рубцовой ткани, как описано в отдельной статье на сайте (просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше)4.

3. Оценка анатомии таза. Существует несколько способов оценки анатомии таза: 1) гистеросальпингография (ГСГ); 2) трансвагинальное УЗИ с или без введения р-ра натрия хлорида; 3) трехмерное (3D) трансвагинальное УЗИ; 4) гистероскопия; 5) лапароскопия и 6) МРТ. Как показано в табл. 8, каждая методика имеет свои преимущества и недостатки.

- Гистеросальпингография. Данное рентгенографическое исследование позволяет оценить форму и размер полости матки и определить состояние труб. ГСГ обычно выполняется с 5-го по 10-й день менструального цикла. В этот период остается немного в/маточных сгустков, т.о., они не блокируют отток из трубы и не приводят к созданию ложного впечатления о в/маточной аномалии. Кроме того, у женщины теоретически не было овуляции или, возможно, зачатия. Для проведения этого исследования через катетер, помещенный в матку, вливается йодсодержащее контрастное в-во. Контрастное в-во заполняет полость матки, затем просвет маточных труб и, наконец, выходит за пределы фимбрий маточных труб в полость малого таза (рис. 6).

По данным крупного метаанализа, ГСГ обладает ЧС 65/83% для оценки непроходимости маточных труб (Swart, 1995). Сокращение маточных труб, особенно спазм рога матки, может создать ложное впечатление о непроходимости проксимального отдела маточной трубы (л/о-результат). Л/о-результат встречается гораздо реже. Многие заболевания, вызывающие поражение труб, затрагивают обе трубы, и поэтому одностороннее заболевание встречается редко. Односторонняя непроходимость маточной трубы при нормальной проходимости второй, скорее всего, отражает движение контрастного в-ва по пути наименьшего сопротивления во время процедуры ГСГ.

Однако перед началом лечения для подтверждения окончательного диагноза рассматривается возможность проведения лапароскопии с хромотубацией.

ГСГ не является надежным методом для диагностики спаечного процесса в БП или тазовых органах, но локализация контраста вокруг труб может свидетельствовать об этом процессе. Таким образом, ГСГ является отличным диагностическим инструментом для прогностической оценки проходимости труб, но менее эффективным для прогнозирования нормального их функционирования или наличия спаек в БП. Частота наступления беременности может повышаться после ГСГ, считается, что это связано с вымыванием из труб патологического содержимого. Недавние исследования показывают, что частота последующих спонтанных беременностей м.б. выше при использовании контраста на масляной основе, а не на водной.

Тем не менее контрастное в-во на водной основе в настоящее время остается предпочтительным методом в большинстве случаев, т.к. несет более низкий риск развития аллергической реакции (Dreyer, 2017).

ГСГ также помогает визуализировать контур полости матки. Полип, лейомиома или спайки в полости матки препятствуют диффузии контрастного в-ва и создают «дефект» внутри матки в виде контраста на рентгенограмме (рис. 7). Хотя л/п-результаты м.б. вызваны наличием сгустков крови, слизистых пробок или рассечением эндометрия во время установки в/маточного катетера, ГСГ точно идентифицирует в/маточную патологию. В одном исследовании, где гистероскопия была «золотым стандартом» диагностики, с участием 300 женщин было установлено, что чувствительность ГСГ составляет 98%, а специфичность — 35%, ее положительная прогностическая ценность составляет 70%, а отрицательная — 8%.

Большинство неправильных диагнозов связано с неспособностью отличить полипы от подслизистых лейомиом. Др. исследования показали менее впечатляющие результаты. Напр., Soares (2000) сообщили о высокой чувствительности и высокой прогностической ценности для выявления полипов эндометрия и подслизистой лейомиомы у пациенток без симптомов только в 50 и 30% случаев соответственно. Тем не менее ГСГ является ценным методом для первоначальной оценки состояния полости матки.

С помощью ГСГ также возможно распознать аномалии развития матки (рис. 8). Y-образная матка, выявленная во время проведения ГСГ, может представлять собой либо перегородку матки, либо двурогую матку. В таких случаях оценка внешнего контура дна матки проводится с помощью МРТ, УЗИ высокого разрешения, трансвагинального 3D-УЗИ или лапароскопии. При наличии маточной перегородки наблюдается ровный контур дна матки, тогда как при двурогой матке — расщелина между двумя рогами матки. Это важное различие, т.к. при наличии перегородки возможна ее резекция, в то время как двурогая матка обычно не поддается лечению.

Как правило, аномалии матки не вызывают бесплодия, но могут увеличивать вероятность выкидыша, неправильного положения плода или преждевременных родов. Соответственно, будет целесообразным проведение хирургического лечения патологии матки для улучшения исхода беременности. Тем не менее супружескую пару предупреждают о том, что на частоту наступления беременности это вряд ли повлияет. Влияние врожденных аномалий на фертильность более подробно обсуждается в отдельной статье на сайте (просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше).

- Ультразвуковое исследование. Трансвагинальное УЗИ целесообразно для определения строения матки, особенно во время лютеиновой фазы менструального цикла, когда утолщенный эндометрий контрастирует с миометрием. В настоящее время более широко используется 3D-УЗИ, оно увеличивает возможность распознавания и снижает потребность в магнитно-резонансной визуализации для определения анат. строения матки.

Еще один метод — инфузионное введение изотонического раствора натрия хлорида в полость эндометрия, во время УЗИ, выполняемого в фолликулярной фазе, для создания контраста между полостью и стенками матки. Эта процедура имеет много названий, включая «гистеросонография», «инфузионная соногистерография с изотоническим раствором натрия хлорида» (СГГ). Подробная информация об этой процедуре описана в отдельной статье на сайте (просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше). Для выявления дефектов эндометрия СГГ обладает чувствительностью 75%, а специфичностью >90%. Этот метод имеет допустимое положительное прогностическое значение, соответствующее 50%, и отрицательное прогностическое значение, которое составляет 95%, что значительно превышает отрицательное прогностическое значение ГСГ (Grimbizis, 2010; Seshadri, 2015; Soares, 2000).

Кроме того, СГГ м.б. более чувствительна, чем ГСГ, в вопросе определения того, является ли образование в полости лейомиомой на ножке или полипом. Еще более важно, что СГГ помогает определить, какая часть подслизистой лейомиомы находится в полости. Важно отметить, что гистероскопическая резекция показана в случае, если интрамуральный компонент составляет <50%.

Основной недостаток стандартной СГГ заключается в том, что она не информативна при оценке проходимости маточных труб, хотя быстрый выход изотонического раствора натрия хлорида в область таза, безусловно, указывает по крайней мере, на одностороннюю проходимость. СГГ, как правило, менее болезненна, чем ГСГ, и не требует радиационного облучения. Таким образом, если информация о проходимости труб не требуется, предпочтение обычно отдается СГГ. Примечательно, что сейчас некоторые радиологи вводят воздух или контраст в полость матки во время УЗИ. Это позволяет оценить проходимость труб и может стать доступной альтернативой в будущем (Groszmann, 2016).

- Лапароскопия. Прямой осмотр обеспечивает наиболее точную оценку патологии ОМТ, и лапароскопия в этом случае является «золотым стандартом». М.б. выполнена хромотубация, при этом р-р контрастного в-ва вводится через головчатый катетер, который располагается в шейке матки, или через баллонный катетер, располагающийся внутри полости матки. Распространение контрастного в-ва в трубе оценивают с помощью лапароскопа (рис. 9). Обычно используется метиленовый синий р-р. Однако метиленовый синий редко, но может вызывать острую метгемоглобинемию, особенно у пациентов с дефицитом Г-6-ФД.

Один флакон метиленового синего объемом 1 мл смешивается с 50-100 мл стерильного изотонического раствора натрия хлорида для введения через цервикальный катетер. Лапароскопия позволяет проводить как диагностику, так и немедленное хирургическое лечение таких патологий, как эндометриоз или спаечная болезнь в области таза.

Поскольку лапароскопия является инвазивной процедурой, она не рекомендуется вместо ГСГ в рамках первоначальной диагностики бесплодия. Исключение составляют женщины с симптомами, характерными для эндометриоза, или пациентки, имеющие в анамнезе воспаление тазовых органов. Однако даже у этих женщин первичная ГСГ м.б. информативной (De Hondt, 2005).

Если есть четкие показания к лапароскопии, то для оценки состояния полости матки м.б. проведена и гистероскопия. Кроме того, в случае хирургической гистероскопии лапароскопия позволяет в ходе операции избежать перфорации, напр., при рассечении перегородки.

Лапароскопия также м.б. предложена пациенткам, которым не удается забеременеть с помощью пероральной или гонадотропной индукции овуляции. При обнаружении и лечении заболеваний ОМТ возможно избежать проведения ЭКО. С повышением показателей успешности ЭКО последний аргумент становится все менее оправданным, т.к. стоимость операции значительно превышает стоимость программы ЭКО.

- Гистероскопия. Эндоскопическая оценка полости матки является предпочтительным методом определения в/маточных патологий. Гистероскопия может проводиться как в условиях кабинета, так и в операционной. Благодаря развитию технических средств растет возможность одновременной диагностики и лечения аномалий в условиях кабинета. Однако в операционной значительно больше возможностей для проведения обширной гистероскопической хирургии.

4. Женское бесплодие цервикального происхождения. Цервикальные железы выделяют слизь, которая в норме густая и непроницаемая для спермы и восходящих инфекций. Высокий уровень эстрогена в середине цикла приводит к тому, что слизь становится жидкой и эластичной и имеет более высокую концентрацию хлорида натрия. Цервикальная слизь, стимулируемая эстрогеном, отфильтровывает неспермальные компоненты спермы и образует каналы, которые помогают направить сперматозоиды в матку. Слизь, выделяемая в середине цикла, также создает резервуар для сперматозоидов. Это обеспечивает непрерывное высвобождение в течение следующих 24-72 ч и увеличивает потенциальное время для возможного оплодотворения (Katz, 1997).

Нарушения выработки слизи чаще всего наблюдаются у женщин, перенесших криохирургическое лечение, ко-низацию шейки матки или петлевую эксцизию шейки для лечения неоплазии шейки матки. Инфекции шейки матки также могут ухудшить качество слизи, но данные об этом противоречивы. К ним относятся Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, Ureaplasma urealyticum и Mycoplasma hominis (Cimino, 1993).

Посткоитальный тест, также известный как тест Симса-Хюнера, исторически использовался для оценки слизи шейки матки. Пару просят совершить половой акт в день овуляции, а образец цервикальной слизи оценивается на эластичность (кристаллизация слизи) и количество подвижных сперматозоидов в поле зрения. Проведение этого теста затруднено отсутствием общего мнения по интерпретации показателей нормы (Oei, 1995). Кроме того, в РКИ посткоитальный тест, соответствующий норме, не предсказывал более высокие показатели беременности (Oei, 1998).

Многие специалисты по бесплодию рекомендуют обходить шейку матки при в/маточной инсеминации у всех женщин, перенесших операцию на шейке матки, особенно если отмечено снижение выработки слизи в середине цикла. Проведение посткоитального теста м.б. рекомендовано парам, которые не рассматривают в/маточную инсеминацию или у которых нет возможности проведения в/маточной инсеминации. В регионах, где нет возможности для проведения более специфического тестирования, посткоитальный тест поможет дать основную информацию о выделении слизи, более подходящей частоте половых актов и наличии подвижных сперматозоидов.

ж) Диагностика мужского бесплодия. Причины мужского бесплодия можно условно разделить на нарушения сперматогенеза, функции сперматозоидов или непроходимость выводящих протоков. Также необходима нормальная половая функция с полноценным выделением спермы во время полового акта (American Society for Reproductive Medicine, 2015, 2018).

1. Нормальный сперматогенез. По аналогии с яичником яички выполняют две функции: образование зрелых половых клеток (сперматозоидов) и производство мужских гормонов, в первую очередь тестостерона. Семенные канальцы содержат развивающиеся сперматозоиды и поддерживающие клетки, называемые клетками Сертоли или сустентоцитами (см. рис. 3). Клетки Сертоли образуют плотные соединения, которые создают гематотестикулярный барьер. Это аваскулярное пространство в семенных канальцах защищает сперму от АТл и токсинов, но также делает эти клетки зависимыми от диффузии кислорода, питательных в-в и метаболических прекурсоров. Между семенными канальцами расположены клетки Лейдига, также называемые интерстиоцитами, которые отвечают за продукцию стероидных гормонов. Проще говоря, клетки Лейдига похожи на текаклетки яичников.

В отличие от яичников, яички содержат стволовые клетки, которые обеспечивают непрерывное производство зрелых половых клеток в течение всей жизни мужчины. У мужчины в фертильный период ежедневно производится 100-200 млн сперматозоидов (Sigman, 1997). Процесс начинается с диплоидной (46,ХY) сперматогониальной клетки и приводит к появлению четырех зрелых сперматозоидов с гаплоидным (23,Х или 23,Y) кариотипом (см. рис. 3). Во время этого процесса развития большая часть цитоплазмы сперматозоида теряется, митохондрии, обеспечивающие энергию, располагаются в средней части сперматозоида и развиваются жгутики сперматозоида.

На производство спермы требуется ~70 дней. Еще 12-21 день требуется для транспортировки сперматозоидов в эпидидимис. Здесь происходят их дальнейшее созревание и развитие подвижности (Heller, 1963; Hinrichsen, 1980; Rowley, 1970). Важно отметить, что из-за такого длительного периода развития результаты спермограммы отражают состояние за последние 3 мес, а не на данный момент времени.

Чтобы оплодотворить яйцеклетку, сперма человека должна пройти процесс, известный как капацитация. Капацитация приводит к гиперактивации сперматозоидов и способности высвобождать акросомальное содержимое, которое позволяет проникнуть в зону прозрачной оболочки, окружающей яйцеклетку.

Высокий локальный уровень тестостерона является неотъемлемой частью нормального сперматогенеза. ЛГ из передней доли гипофиза стимулирует выработку тестостерона клетками Лейдига. ФСГ увеличивает плотность рецепторов ЛГ на клетках Лейдига, тем самым косвенно способствуя выработке тестостерона. Кроме того, ФСГ повышает выработку глобулина, связывающего половые гормоны, который также называют андрогенсвязывающим белком. Андрогенсвязывающий белок связывает тестостерон и поддерживает его высокие концентрации в семенных канальцах (Sigman, 1997).

Помимо уровня гормонов, объем яичек часто отражает сперматогенез, нормальный объем составляет 15-25 мл. Большая часть этого объема обеспечивается семенными канальцами. Т.о., небольшой объем яичек является серьезным индикатором аномального сперматогенеза.

Сперматогенез управляется генами Y-хромосомы. Аутосомные гены также вносят важный вклад, который продолжают изучать в настоящее время, поэтому генетические аномалии могут негативно повлиять на этот процесс, это будет обсуждаться далее.

Вероятно, что мужская фертильность с возрастом снижается незначительно. Снижаются показатели беременности, и удлиняется период времени до зачатия. Исследования параметров спермы показывают, что концентрация сперматозоидов сохраняется, однако их подвижность и морфология с возрастом постепенно ухудшаются (Levitas, 2007). Клиническая значимость этих изменений остается неясной (Kidd, 2001). Помимо параметров спермы, более высокая частота эректильной и др. сексуальных дисфункций, появляющаяся по мере старения мужчин, несомненно, способствует снижению показателей зачатия. Данные также свидетельствуют, что возраст отца может негативно влиять на репродуктивные результаты как при естественной, так и при индуцированной беременности (Mazur, 2018).

В целом, хотя с возрастом мужская фертильность снижается, данные изменения незначительны по сравнению с возрастными нарушениями у женщин.

2. Спермограмма:

- Сбор образца эякулята для анализа. Это основной анализ в оценке мужской фертильности. Для данного исследования мужчину просят воздержаться от половой жизни в течение 2-3 дней, а образец собирается путем мастурбации в стерильную емкость. Предлагаемый период воздержания основан на убеждении в том, что это дает более точный результат, хотя это справедливо не для всех параметров спермы (Hanson, 2018). Если мастурбация не подходит в качестве способа для сбора эякулята, то пара может использовать специально разработанные презервативы «Силастик» без лубрикантов. Важно отметить, что образец должен поступить в лабораторию в течение часа после эякуляции, это позволяет провести оптимальный анализ.

Образец разжижается, становится менее вязким под действием ферментов предстательной железы, содержащихся в семенной жидкости. Этот процесс занимает от 5-20 мин и позволяет более точно оценить сперматозоиды, содержащиеся в семенной жидкости. В идеале анализируются два образца спермы с интервалом не менее месяца. На практике же анализируется только один образец, если параметры в норме.

- Данные спермограммы. Референсные значения для спермограммы и часто используемые термины приведены в табл. 9 и 10. Примечательно, что показатели спермы меняются с течением времени у одного человека. Кроме того, данные спермограммы, особенно оценка морфологического строения, могут различаться между лабораториями, поэтому должны быть известны референсные значения, используемые в конкретной лаборатории. Хотя общее количество подвижных сперматозоидов коррелирует с фертильностью, не все мужчины с «нормальными» показателями спермы имеют нормальную фертильность (Guzick, 2001). И наоборот, пациенты с результатами спермограммы, выходящими за пределы референсного диапазона, остаются фертильными.

Отсутствие абсолютной прогностической ценности этого теста, вероятно, связано с тем, что он не дает информации о функции сперматозоидов, т.е. о конечной способности оплодотворить яйцеклетку.

В большинстве заключений спермограммы указываются объем спермы, pH, а также наличие или отсутствие фруктозы. Примерно 80% объема спермы приходится на семенные пузырьки. Семенная жидкость имеет щелочную среду, что позволяет нейтрализовать кислые выделения предстательной железы и влагалища, тем самым защищая сперму. Семенная жидкость также содержит фруктозу, которая является источником энергии для сперматозоидов. Кислотный pH или недостаток фруктозы указывает на обструкцию системы эфферентных протоков (Daudin, 2000).

Маленький объем спермы часто отражает неполный сбор образца или короткий интервал воздержания. Однако это может также указывать на частичную обструкцию семявыносящих протоков или ретроградную эякуляцию. Частичная или полная обструкция семявыносящих протоков м.б. вызвана инфекцией, опухолью, операцией на яичках или паховой области в анамнезе, травмой. Ретроградная эякуляция является следствием нарушения закрытия шейки мочевого пузыря во время эякуляции, что позволяет семенной жидкости попадать обратно в мочевой пузырь. Ретроградная эякуляция предположительно возможна у мужчин с СД, повреждением спинного мозга, оперативными вмешательствами на простате или на др. забрюшинной области в анамнезе, которая могла повредить нервы (Hershlag, 1991).

ЛП, особенно β-адреноблокаторы, могут способствовать возникновению этой проблемы. Постэякуляторный анализ мочи может обнаружить сперму в мочевом пузыре и подтвердить диагноз. Если моча достаточно ощелачена, эти сперматозоиды жизнеспособны и м.б. извлечены для достижения беременности.

Количество сперматозоидов у мужчин м.б. нормальным, низким (олигоспермия) или полностью отсутствовать (азооспермия) (Sharlip, 2002). Олигоспермия определяется как концентрация сперматозоидов <15 млн/мл, а количество <5-10 млн/мл считается тяжелым. Распространенность азооспермии составляет ~1% среди всех мужчин. Азооспермия м.б. результатом обструкции семявыводящего тракта и называется обструктивной азооспермией, напр. при врожденном отсутствии семявыносящих протоков, вследствие тяжелой инфекции или вазэктомии. Азооспермия может также быть следствием недостаточности функции яичек (необструктивная азооспермия).

В последнем случае тщательное центрифугирование и анализ могут выявить небольшое количество подвижных сперматозоидов, достаточное для проведения ЭКО. В качестве альтернативы эта последняя группа может иметь жизнеспособные сперматозоиды, которые можно получить с помощью аспирации или биопсии придатка яичка. Как описано ниже, эндокринная и генетическая оценка показана мужчинам с аномальным количеством сперматозоидов.

Также оценивается подвижность сперматозоидов, снижение их подвижности называется астеноспермией. В некоторых лабораториях проводится различие между быстрым (3-4-й класс), медленным (2-й класс) и непрогрессивным (0-1-й класс) движением. Общая прогрессивная подвижность — это процент сперматозоидов, демонстрирующих движение вперед (2-4-й класс). Астеноспермия м.б. вызвана длительным воздержанием, антиспермальными АТл, инфекциями половых путей или варикоцеле. Чтобы отличить мертвые и неподвижные сперматозоиды, необходимо провести тест на гипоосмотическое набухание.

В отличие от мертвых, живые сперматозоиды способны выдержать осмотическое давление. Таким образом, при смешивании с гипоосмотическим р-ром живые неподвижные сперматозоиды с нормальной функцией мембраны набухают и сворачиваются по мере поглощения жидкости (Casper, 1996). Далее эти жизнеспособные сперматозоиды м.б. использованы для проведения интрацитоплазматической инъекции сперматозоидов.

Аномальная морфология сперматозоидов называется тератоспермией или тератозооспермией. Kruger и соавт. (1988) разработали подробную характеристику нормальной морфологии сперматозоидов, которая показала улучшенную корреляцию с частотой оплодотворения во время циклов ЭКО. Их критерии требуют тщательного анализа формы и размера головки сперматозоида, относительного размера акросомы пропорционально головке, а также характеристик хвоста. Значительно более низкие показатели оплодотворения наблюдаются, когда процент сперматозоидов с нормальной морфологией снижается ниже 4%.

Круглые клетки в образце спермы могут представлять собой либо лейкоциты, либо незрелые сперматозоиды. Лейкоциты можно отличить от незрелых сперматозоидов с помощью разл. методов, включая окрашивание лейкоцитов миелопероксидазой (Wolff, 1995). Истинная лейкоци-тоспермия определяется как >1 млн лейкоцитов на 1 мл и может указывать на хронический эпидидимит или простатит. В этом случае многие андрологи рассматривают вариант эмпирического лечения АБ до получения результатов повторной спермограммы. Общий протокол — прием доксициклина 100 мг внутрь 2 р/сут в течение 2 нед. Альтернативные подходы включают культивирование любых представленных выделений или образца спермы.

Если акушер-гинеколог не имеет опыта работы с пациентами с мужским фактором бесплодия, постоянные, не соответствующие норме результаты спермограммы являются показанием для направления пациента к специалисту по бесплодию. Хотя партнер м.б. направлен непосредственно к урологу, более разумным будет направить пару к репродуктивному эндокринологу, т.к. женщине также потребуется обследование. В таких парах лечение, скорее всего, будет более комплексным и, как правило, направлено на обоих партнеров.

3. Фрагментация дезоксирибонуклеиновой кислоты. Повышенная фрагментация ДНК сперматозоидов в качестве причины мужского бесплодия привлекает к себе повышенное внимание (Sakkas, 2010; Zini, 2009). Хотя повреждения ДНК, вероятно, восстанавливаются в процессе эмбриогенеза, локализация и степень повреждения могут снижать возможность оплодотворения и повышать частоту выкидыша. Более высокий уровень повреждения ДНК связан со старшим репродуктивным возрастом мужчины и внешними факторами, такими как курение сигарет, XT, радиация, токсины окружающей среды, варикоцеле и инфекции МПС. В образцах спермы с аномальной скоростью фрагментации ДНК наблюдались более высокие уровни активных форм кислорода.

В ответ на это было предложено использование пищевых добавок с антиоксидантами, витамином С и витамином Е. Однако в настоящее время отсутствуют данные об эффективности этого подхода.

В настоящее время доступны многочисленные тесты для анализа целостности ДНК, такие как определение структуры хроматина по Эвенсону, микроскопическое исследование спермы (TUNEL), метод гель-электрофореза ДНК отдельных клеток и анализ дисперсии хроматина сперматозоида (American Society for Reproductive Medicine, 2013c). Каждый из этих тестов предоставляет полуколичественные данные о структуре ДНК. Однако не существует единого мнения относительно их соответствующих пороговых значений и способности прогнозировать успешное наступление беременности. В результате их рутинное использование не рекомендуется.

4. Дополнительный анализ спермы. Антиспермальные АТл есть у 10% мужчин. Однако отрицательное влияние на фертильность антиспермальных АТл, обнаруженных в сперме, является противоречивым. Эти АТл особенно часто обнаруживаются после вазэктомии, перекрута яичка, эпидидимита, биопсии яичка или др. клинических ситуаций, когда нарушается барьер между кровью и яичком (Lotti, 2018). Ранее для лечения использовали глюкокортикоиды, но их эффективность для улучшения фертильности неизвестна. Более того, значительным побочным эффектом м.б. асептический некроз головки бедренной кости. Современные данные свидетельствуют, что анализ на антиспермальные АТл не обязательно должен быть рутинным компонентом обследования при бесплодии.

Было разработано множество анализов для проверки функционирования сперматозоидов. К ним относятся флюоресцентный анализ манноза, анализ гемизоны, посткоитальный тест и тест оценки акросомной реакции. Прогностическая значимость этих анализов сомнительна, т.к. они основаны на нефизиологических состояниях, и результаты варьируют в разных центрах лечения бесплодия. Большинство из них больше не используются и не считаются частью базовой диагностики причин бесплодия.

5. Гормональная оценка. Гормональное обследование мужчины аналогично тестированию женщины с ановуляцией. Аномалии м.б. вызваны центральными дефектами гипоталамо-гипофизарной системы или дефектами внутри яичек. Большинство урологов откладывают тестирование, если концентрация сперматозоидов >10 млн/мл. Тестирование включает в себя измерение уровня ФСГ и тестостерона в сыворотке крови, а также уровни ТТГ и пролактина.

Низкий уровень ФСГ и низкий уровень тестостерона связаны с гипоталамической дисфункцией, такой как идиопатический гипогонадотропный гипогонадизм, или синдром Кальмана. У таких пациентов выработка спермы стимулируется с помощью лечения гонадотропинами. Несмотря на то что такое лечение часто бывает успешным, для достижения эффекта может потребоваться >6 мес.

Повышенный уровень ФСГ и низкий уровень тестостерона свидетельствуют о дисфункции яичек, и большинство мужчин с олигоспермией относятся к этой категории. Для мужчин с таким уровнем ФСГ и тестостерона рекомендовано определить, какой тип тестостерона им необходим в качестве заместительной терапии. Напр., для нормального сперматогенеза необходим высокий уровень интратестикулярного тестостерона, который невозможно достичь с помощью применения экзогенного тестостерона. Кроме того, у многих из этих мужчин будут отсутствовать сперматогониальные стволовые клетки. Т.о., замена тестостерона не будет способствовать образованию спермы.

Фактически замена уменьшит стимуляцию гонадотропином оставшейся функции яичек через отрицательную обратную связь в гипоталамусе и гипофизе.

Если пара решила не использовать донорскую сперму, андрогенные добавки отменяются на время лечения бесплодия. Тем не менее заместительная терапия даст др. преимущества, такие как улучшение либидо и сексуальной функции, поддержание мышечной массы и плотности костей, а также общее ощущение самочувствия.

6. Визуализация. УЗИ мошонки является распространенным методом, используемым для изучения морфологии яичек и выявления варикоцеле, эпидидимальных кист или абсцессов. Трансректальное УЗИ визуализирует простату и семенные пузырьки или более центральные области обструкции семявыводящих протоков. В последнее время магнитно-резонансная визуализация стала предпочтительным методом визуализации мужских вспомогательных половых желез и протоков (Jurewicz, 2016; Mittal, 2017).

7. Биопсия яичек. Обследование мужчин с выраженной олигоспермией или азооспермией может включать в себя открытую или чрескожную биопсию яичек для определения наличия жизнеспособных сперматозоидов в семенных канальцах (Sharlip, 2002). Напр., даже мужчины с тестикулярной недостаточностью и повышенным уровнем ФСГ в сыворотке крови могут иметь хорошие показатели спермы при биопсии для оплодотворения методом интрацитоплазматической инъекции. Образец биопсии м.б. криоконсервирован для последующего извлечения спермы во время цикла ЭКО. Однако считается, что свежие биоптаты приводят к более высоким показателям успеха.

Таким образом, биопсия может иметь диагностическую, прогностическую и терапевтическую ценность.

з) Генетический скрининг. Проведение тестирования до программы ЭКО часто является более простым и менее тревожным для пары, чем проведение скрининга до наступления беременности (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2017a, b, 2018). Обследование на носительство генетических мутаций до беременности также позволяет паре рассмотреть наиболее полный спектр возможных вариантов по лечению бесплодия. Зная о риске рождения больного ребенка, пара может рассмотреть возможность преимплантационной генетической диагностики, пренатального генетического тестирования или использования донорских половых клеток.

Результаты одного исследования продемонстрировали, что показания для генетического скрининга не были своевременно обнаружены у 25% пар (McClatchey, 2018). Для улучшения исхода беременности необходимо сделать все возможное для своевременной диагностики генетических изменений.

Традиционные методы генотипирования выявляют ограниченное число мутаций. Эти тесты были разработаны специально для более распространенных мутаций, обнаруженных в данной этнической группе или при конкретной клинической картине. В последнее время стоимость секвенирования ДНК была значительно снижена за счет методов секвенирования нового поколения (Hallam, 2014). В настоящее время можно выполнить полноэкзомное или полногеномное секвенирование, чтобы получить полную информацию о последовательности нуклеотидов в ДНК человека.

Эти расширенные панели генотипирования имеют большие перспективы, т.к. они позволяют быстро и эффективно тестировать одновременно множество генов и тысячи мутаций. Однако клиническая значимость многочисленных обнаруженных вариантов не определена. Они называются вариантом гена неизвестного значения, и после их идентификации коррекция осуществляется на основе ограниченных данных. Таким образом, прежде чем рекомендовать применение полноэкзомного или полногеномного секвенирования в клинической практике, необходимо провести тщательный анализ данных (Prior, 2014).

1. Генетический скрининг у женщин. Специфический скрининг на носительство рекомендуется многими инициативными группами и обществами (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2017a, b). Несомненно, руководящие принципы будут меняться по мере развития технологий, снижения затрат, а преимущества получения этой информации будут становиться все более очевидными. При отсутствии в семейном анамнезе генетических заболеваний целесообразно предложить скрининг на носительство генетических заболеваний в первую очередь женщине и тестировать партнера-мужчину только в случае положительных результатов у матери.

Для всех женщин, планирующих беременность, современные рекомендации предлагают проведение скрининга на носительство муковисцидоза, СМА, талассемии и гемоглобинопатий. Дополнительное тестирование м.б. показано в зависимости от этнической или расовой принадлежности, напр. скрининг на серповидные клетки у афроамериканцев и множественные нарушения у евреев-ашкенази. Важно отметить, что ни одно заболевание не встречается исключительно в той или иной этнической или расовой группе. Кроме того, многие семьи м.б. межрасовыми, а этническое происхождение м.б. неизвестно.

У каждого пациента с синдромом истощения яичников необходимо провести исследование кариотипа на мозаичную форму трисомии по хромосоме 21. Аналогичным образом скрининг на носительство мутации, связанной с синдромом ломкой Х-хромосомы, показан любой женщине с синдромом истощения яичников в семейном или личном анамнезе или с умственной отсталостью в семейном анамнезе. Дополнительная информация о генетическом тестировании при синдроме истощения яичников содержится в отдельной статье на сайте - просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше.

2. Генетическое обследование мужчин. Генетические аномалии являются относительно распространенной причиной аномалий спермы (American Society for Reproductive Medicine, 2018b). Согласно действующим рекомендациям ВОЗ, тестирование кариотипа рекомендовано мужчинам с тяжелой олигоспермией (<5х10⁶ сперм/мл) или необструктивной азооспермией (Barratt, 2017). Приблизительно 15% мужчин с азооспермией и 5% мужчин с тяжелой олигоспермией имеют аномальный кариотип. Хотя генетические аномалии нельзя исправить, они могут иметь последствия для здоровья пациента или его потомства, поэтому при наличии таких результатов спермограммы проводится кариотипирование.

Синдром Клайнфельтера (47, XXY) является распространенным заболеванием. Этот синдром наблюдается у 1:500 мужчин среди всего населения и составляет 1-2% случаев мужского бесплодия. Такие мужчины имеют высокий рост, недоразвитые половые органы, гинекомастию и маленькие твердые яички. Поскольку фенотип сильно варьирует, отсутствие этих характеристик не исключает наличие хромосомной патологии. И наоборот, врач может настоятельно рекомендовать проведение кариотипирования у любого мужчины с такими характеристиками.

Пациенту с очень низким количеством сперматозоидов и нормальным кариотипом предлагается пройти тестирование на микроделецию Y-хромосомы. До 15% мужчин с тяжелой олигоспермией или азооспермией будут иметь небольшие делеции в области У-хромосомы, называемой фактором азооспермии (AZF — Azoospermia factor region). Если делеция находится в субрегионах AZFa или AZFb, маловероятно, что удастся получить жизнеспособные сперматозоиды для ЭКО. У большинства мужчин с делецией AZFc при биопсии обнаруживаются жизнеспособные сперматозоиды. Однако следует полагать, что эти делеции будут унаследованы их потомством. Клиническое значение микроделеций в недавно идентифицированной области AZFd неизвестно, т.к. у этих пациентов, вероятно, сперматогенез не нарушен (Hopps, 2003; Pryor, 1997).

Обструктивная азооспермия м.б. вызвана врожденным двусторонним отсутствием семявыносящих протоков. Приблизительно 70-85% мужчин с врожденным двусторонним отсутствием семявыносящих протоков имеют мутации в гене регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе (ген CFTR), хотя не у всех наблюдается клиническая картина муковисцидоза (Oates, 1994; Ratbi, 2007). И наоборот, практически все мужчины с клинической формой муковисцидоза будут иметь врожденное двустороннее отсутствие семявыносящих протоков. К счастыо, функция яичек у таких мужчин обычно сохранена, и с помощью аспирации придатка яичек можно получить достаточное количество спермы для достижения беременности с помощью ЭКО.

В этих ситуациях рекомендуются консультация генетика и обследование женщины-партнера на предмет носительства генетических нарушений.

Считается, что для успешного развития сперматозоидов требуется >1000 генов. Мутации в более чем 30 из них вызывают мужское бесплодие (Okutman, 2018). В будущем ожидается появление генетических панелей для тестирования мужского бесплодия, но пока такие панели не применяются в стандартной практике, как при женском бесплодии.

и) Заключение. На рис. 10 представлен алгоритм обследования пары с бесплодием. Схема может различаться у разных специалистов и зависит от особенностей пациента. Как правило, женщина-партнер проходит определенный алгоритм обследования для подтверждения овуляции и нормальной анатомии полости матки, проходимости маточных труб. У пожилых женщин оценка уровня ФСГ в сыворотке крови в раннюю фолликулярную фазу с уровнем АМГ или без него необходима для подтверждения нормального фолликулярного резерва. У партнера-мужчины производится анализ спермограммы.

Некоторым парам не рекомендовано проведение ГСГ и спермограммы, если у женщины выявлено нарушение овуляции. В этих случаях специалист информирует, что относительно часто эти две патологии являются сопутствующими. Эти пациенты могут проходить лечение, но настоятельно рекомендуется завершить обследование, если беременность не наступает в течение нескольких месяцев. Варианты лечения обсуждаются в следующей статье на сайте (ссылку можно найти ниже, либо через форму поиска по сайту выше).

- Также рекомендуем "Лечение бесплодия изменением образа жизни - кратко с точки зрения гинекологии"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 8.9.2022