Бесплодие неясного генеза служит одним из самых часто встречающихся диагнозов бесплодия, его распространенность достигает 30% (Dodson, 1987). Диагноз весьма субъективен и зависит от проведенных или упущенных диагностических исследований и качества проводимых диагностических процедур. Парадоксально, но диагноз «бесплодие неясного генеза» чаще всего ставится при неполном или некачественно проведенном обследовании (Gleicher, 2006).
Тем не менее бесплодие неясного генеза по определению не поддается прямому лечению. Выжидательная тактика может быть предложена в случае бесплодия небольшой продолжительности и при относительно молодом возрасте матери. Однако если показано лечение, следует рекомендовать ВМИ, стимуляцию функции яичников и ВРТ в качестве наиболее целесообразных эмпирических процедур.
а) Внутриматочная инсеминация. Для ВМИ используется тонкий гибкий катетер для размещения подготовленного образца спермы в полости матки. Подвижные, морфологически нормальные сперматозоиды отделяются от мертвых сперматозоидов, лейкоцитов и семенной плазмы. Затем эта высокоподвижная фракция вводится трансцервикально во время предполагаемой овуляции.
ВМИ может проводиться с индукцией овуляции или без нее и является подходящей терапией для лечения бесплодия цервикального происхождения, легкого и умеренного мужского бесплодия и бесплодия неясного генеза.
При наличии бесплодия цервикального происхождения ВМИ во время повышения уровня ЛГ в моче рассматривается в качестве первоначального метода лечения, при котором достигается удовлетворительная частота наступления беременности, до 11% за цикл (Steures, 2004). Хотя этот показатель ниже, чем при инсеминации на фоне стимуляции функции яичников, проведение ВМИ в естественном цикле позволяет избежать побочных эффектов и финансовых расходов на овариальную стимуляцию.
В отличие от этого, при бесплодии неясного генеза и при мужском факторе ВМИ чаще всего проводится со стимуляцией функции яичников. Deaton и соавт. (1990) в одном РКИ оценили назначение кломифена («Кломифена цитрата») в цикле с ВМИ в сравнении с наблюдением и выжидательной тактикой при бесплодии неясного генеза. В группе, которая получала лечение, показатель беременности (9,5%) был значительно выше по сравнению с группой наблюдения (3,3%).
При бесплодии неясного генеза лечение гонадотропином (ФСГ или ХГЧ) само по себе увеличивает шанс возникновения беременности, но эффективность заметно повышается при проведении ВМИ (Guzick, 1999). При бесплодии неясного генеза ингибиторы ароматазы, по-видимому, не столь эффективны при проведении ВМИ, как кломифен («Кломифена цитрат») или гонадотропины (Diamond, 2015).
б) Вспомогательные репродуктивные технологии (ВРТ). ВРТ описывает клинические и лабораторные методы, используемые для достижения беременности в бесплодных парах, для которых прямая коррекция основных причин невозможна. В принципе, ВМИ соответствует этому определению.
РФ: ВМИ больше не относится к ВРТ*.
P.S. * Клинические рекомендации «Женское бесплодие», 2021 г.
Условно процедурами ВРТ считаются те, при которых в определенный момент происходит извлечение яйцеклетки, что описано в следующих параграфах.
1. Экстракорпоральное оплодотворение. Во время проведения ЭКО зрелые яйцеклетки извлекаются трансвагинально путем аспирации фолликулярной жидкости из фолликулов после овариальной стимуляции под контролем УЗИ (рис. 1). Сперматозоиды и яйцеклетки затем объединяются in vitro для оплодотворения (рис. 2). В случае успеха жизнеспособные эмбрионы переносятся через шейку матки в полость эндометрия под контролем УЗИ (рис. 3). Как уже говорилось ранее, перед проведением ЭКО удаляют гидросальпинкс или перевязывают трубы, чтобы повысить шанс имплантации и снизить риск выкидыша.
Рисунок 1. Трансабдоминальное ультразвуковое исследование демонстрирует трансвагинальное извлечение яйцеклеток. Игла визуализируется в верхней правой части изображения как гиперэхогенная линия (стрелка), входящая в зрелый фолликул
Рисунок 2. Экстракорпоральное оплодотворение. Стимуляция яичников достигается с помощью одного из протоколов, представленных на рис. ниже, а созревание фолликулов отслеживается в течение нескольких дней с помощью ультразвукового исследования. В период, близкий к овуляции, используется трансвагинальный метод забора яйцеклеток из яичников (см. рис. 1). Полученные ооциты оплодотворяются в условиях in vitro, а оплодотворенные яйцеклетки культивируются до стадии бластоцисты. Затем бластоцисты набирают в шприц и переносят в полость матки под контролем ультразвукового исследования
Протоколы медикаментозной индукции овуляции: А — снижение уровня агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона. Также известен как «длинный протокол». В данной схеме, «длинный протокол» сочетается с предварительным приемом комбинированных оральных контрацептивов. При «длинном протоколе» агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона начинают принимать, как правило, за 7 дней до приема гонадотропинов. Агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона подавляют эндогенное высвобождение гонадотропинов гипофизом. Это минимизирует риск преждевременного повышения лютеинизирующего гормона и, следовательно, преждевременной овуляции. Во всех протоколах введение гонадотропинов сопровождается систематическим измерением уровня эстрогенов в сыворотке крови и ультразвуковым наблюдением за развитием фолликулов. Гонадотропин хорионический вводится для имитации нормального повышения лютеинизирующего гормона и запуска овуляции. Гонадотропин хорионический вводят, когда на ультразвуковом исследовании видят 3 и более фолликулов по ≥17 мм. Забор яйцеклеток проводят через 36 ч. Перенос эмбрионов осуществляется через 3-5 дней после забора яйцеклеток. Для поддержки лютеиновой фазы стимулированного цикла используют лютеинизирующий гормон прогестерона в виде вагинальных лекарственных препаратов или внутримышечных инъекций. Одним из основных недостатков терапии агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона является индукция начального транзиторного высвобождения или вспышки гонадотропина, что может привести к образованию кисты яичника. Функциональные кисты яичников могут продлить продолжительность подавления гипофиза, необходимого перед началом введения гонадотропинов, а также могут оказывать пагубное влияние на развитие фолликулов из-за выработки ими стероидов. Тем не менее предварительный прием комбинированных оральных контрацептивов может помочь предотвратить образование кист яичников. Более того, предварительный прием комбинированных оральных контрацептивов может улучшить результаты индукции овуляции, обеспечивая целую группу фолликулов, синхронизированных на одной стадии развития, которые достигнут зрелости в одно и то же время после стимуляции гонадотропинами; В — «Короткий протокол» с микродозами гонадотропин-рилизинг-гормона. Агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона изначально связывают гонадотропины и стимулируют высвобождение фолликулостимулирующего гормона и лютеинизирующего гормона. Эта начальная вспышка стимулирует развитие фолликулов. После первоначального повышения уровня гонадотропинов агонист гонадотропин-рилизинг-гормона вызывает снижение функции рецепторов и, в конечном счете, гипогонадотропное состояние. Через 2 дня начинаются инъекции гонадотропина для продолжения роста фолликулов. Как и в случае с «длинным протоколом», продолжение терапии агонистом гонадотропин-рилизинг-гормона предотвращает преждевременную овуляцию
С — протокол с антагонистами гонадотропин-рилизинг-гормона. Как и в случае с агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона, эти лекарственные препараты сочетают с гонадотропинами для предотвращения преждевременного пика лютеинизирующего гормона и овуляции. В данном протоколе минимален риск возникновения синдрома гиперстимуляции яичников и побочных эффектов агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона, таких как приливы, головная боль, кровотечение и перепады настроения
Рисунок 3. Перенос эмбрионов выполняется с использованием абдоминального ультразвукового контроля для правильного размещения катетера. Катетер (стрелка) виден в полости эндометрия
Как и в случае с ВМИ, значительный эффект достигается при использовании контролируемой стимуляции яичников перед трансвагинальной пункцией. Многие яйцеклетки имеют генетические или функциональные аномалии. Таким образом, при оплодотворении нескольких яйцеклеток со сперматозоидами повышается вероятность получения качественного эмбриона. Чаще всего антагонист ГнРГ сочетается с гонадотропинами (ФСГ или ГМ). Антагонисты ГнРГ предотвращают возможность спонтанного пика уровня ЛГ и овуляции до трансвагинальной пункции. Оптимальным является забор 10-20 яйцеклеток, из которых один здоровый эмбрион в идеале переносится в полость матки.
К сожалению, методы определения качества эмбрионов несовершенны. Чтобы максимально повысить вероятность наступления беременности, возрастным женщинам обычно переносят более одного эмбриона, что повышает риск многоплодной беременности. Однако достижения в условиях культивирования эмбрионов теперь позволяют культивировать их до стадии бластоцисты. Это позволяет переносить меньшее количество эмбрионов, но при этом сохранять высокие показатели беременности (Langley, 2001).
2. Интрацитоплазматическая инъекция сперматозоида. Интрацитоплазматическая инъекция сперматозоида чаще используется при мужском факторе бесплодия. Во время микроманипуляционной техники ИКСИ кумулюсные клетки, окружающие яйцеклетку, удаляются с помощью фермента, и один сперматозоид непосредственно вводится через прозрачную зону и мембрану яйцеклетки (см. рис. ниже). Частота наступления беременности при ИКСИ сопоставима с показателями, достигнутыми при ЭКО. Проведение ИКСИ у мужчин с азооспермией позволило достичь беременности в данной группе пациентов. В этих случаях сперматозоиды механически извлекаются из яичка или эпидидимиса.
3. Суррогатное материнство. При этом варианте ВРТ оплодотворенную яйцеклетку помещают в матку суррогатной матери, а не в матку «генетической матери». Показания к данному методу разнообразны, такой подход может быть уместен для женщин с некорригируемыми маточными факторами, для тех, у кого беременность будет представлять значительный риск для здоровья, а также для женщин с повторяющимися выкидышами неясного генеза.
Суррогатное материнство имеет правовые и психосоциальные проблемы. В большинстве штатов суррогатная мать является законным родителем, и усыновление должно быть завершено после рождения ребенка, чтобы генетическая мать получила родительские права. Однако в нескольких штатах приняты специальные законы, которые направлены на защиту генетических родителей.
Несмотря на то что трансплантация матки по-прежнему считается экспериментальным методом лечения, она является альтернативой суррогатному материнству для женщин с абсолютным маточным фактором бесплодия. Примеры — агенезия матки, гистерэктомия в анамнезе, облитерирующие внутриматочные спайки и деформирующие лейомиомы. В 2015 г. было зарегистрировано первое рождение ребенка после пересадки матки (Brannstrdm, 2015). Необходимы послеоперационная иммуносупрессивная терапия и тщательное наблюдение за признаками отторжения трансплантата.
Планирование беременности следует отложить до тех пор, пока не будет достаточной уверенности в том, что операция прошла успешно.
Первоначально никаких попыток добиться беременности не предпринималось в течение 12 мес. ЭКО требуется в любом случае (Brannstrdm, 2018). Совсем недавно некоторые центры трансплантации разрешили пациентам проводить ЭКО через 6 мес или раньше после операции. В настоящее время трансплантация матки проводится после экспертного анализа и в соответствии со строгими протоколами хирургов — специалистов по трансплантации. В настоящее время создается реестр трансплантаций матки для отслеживания долгосрочных результатов.
4. Донорство яйцеклеток. Этот метод может быть использован в случаях бесплодия, связанного с недостаточностью функции яичников или снижением овариального резерва. Другими кандидатами являются фертильные женщины, чье потомство подвержено риску генетических заболеваний, передающихся по материнской линии. Доноры яйцеклеток могут быть известны супружеской паре или чаще всего являются анонимными молодыми женщинами.
Донорство яйцеклеток может быть выполнено с использованием «свежих» или криоконсервированных яйцеклеток. Цикл с использованием свежих донорских яйцеклеток требует синхронизации эндометрия реципиента и менструального цикла у донора.
Для этого у донора яйцеклетки проводится овариальная стимуляция, описанная на рис. выше. Реципиенту, если она не находится в менопаузе, вводятся агонисты ГнРГ для подавления выработки гонадотропина. Это позволяет проводить запланированную подготовку эндометрия эстрогеном и прогестероном. После подавления выработки эндогенных гонадотропинов с помощью агониста ГнРГ реципиенту назначают экзогенный эстроген. Введение эстрогена начинается непосредственно перед началом введения гонадотропинов донору яйцеклетки. После того как донор получает ХГЧ в качестве финального триггера созревания яйцеклеток, реципиент начинает принимать прогестерон, чтобы подготовить свой эндометрий.
Применение эстрогена и прогестерона реципиентом, как правило, продолжается до конца I триместра, когда плацентарная выработка этих гормонов считается достаточной.
5. Перенос гамет или зиготы в маточную трубу. Перенос гамет в маточную трубу аналогичен ЭКО тем, что извлечение яйцеклетки выполняется после овариальной стимуляции. Однако, в отличие от ЭКО, оплодотворение и раннее развитие эмбриона не происходит в лаборатории. Яйцеклетки и сперматозоиды перемещаются по катетеру через фимбрии и помещаются непосредственно в маточную трубу. Этот перенос гамет чаще всего выполняется лапароскопически. Как и ВМИ, перенос гамет в маточную трубу наиболее подходит при бесплодии неясного генеза и не рассматривается в случае трубного бесплодия.
Этот метод был наиболее популярен в конце 1980-х гг. Но поскольку лабораторные методы улучшились, ЭКО в значительной степени заменило перенос гамет в маточную трубу. В целом перенос гамет в маточную трубу является более инвазивным и менее диагностически информативным методом и требует переноса более двух яйцеклеток для оптимальных шансов на беременность, что повышает риск многоплодной беременности. Таким образом, основным показанием для переноса гамет в маточную трубу в настоящее время являются религиозные мотивы или этические проблемы, которые могут возникнуть у некоторых пациентов при проведении процессов оплодотворения вне организма.
Перенос зиготы в маточную трубу — это вариант ЭКО, схожий с переносом гамет в маточную трубу. Перенос зиготы осуществляется не непосредственно в полость матки, а в фаллопиеву трубу при лапароскопии. Если перенос осуществляется после того, как зигота начала делиться, эта процедура более точно называется «перенос эмбрионов в маточную трубу». Хотя нормальная маточная труба может обеспечить превосходную среду для эмбриона на ранней стадии, улучшенные методы лабораторного культивирования нивелировали это преимущество. В связи с этим перенос зиготы в маточную трубу в настоящее время считается наиболее подходящим методом в тех редких случаях, когда трансцервикальный перенос во время ЭКО технически невозможен.
6. Интравагинальное культивирование. Оплодотворение яйцеклеток и культивирование эмбрионов, как правило, требует сложного и дорогостоящего лабораторного оснащения для оптимизации среды культивирования для гамет/эмбрионов. Современная эмбриологическая лаборатория требует дорогостоящих систем фильтрации воздуха, поскольку у эмбриона нет легких, почек или печени, которые выполняли бы роль фильтров (Mortimer, 2005). Инкубаторы могут обеспечить контроль температуры и оптимальную концентрацию кислорода (О2), углекислого газа (СО2) и азота. Инкубаторы, которые специально разработаны для ЭКО, являются сложными электромеханическими устройствами и, таким образом, подвержены поломкам.
В этих системах необходимы сигнализация, ежедневные проверки качества и круглосуточный мониторинг.
Интравагинальное культивирование было предложено более 30 лет назад в качестве альтернативного упрощенного метода культивирования (Ranoux, 1988). Первоначальные исследования с использованием подручных средств для интравагинального культивирования показали, что влагалище может обеспечить оптимальную температуру и газовую среду. Однако внедрение данной методики в клиническую практику было ограничено из-за бактериального обсеменения влагалища и других ограничений устройства.
Совсем недавно FDA одобрил устройство, специально разработанное для интравагинального культивирования (INVOcell). Это устройство состоит из полистирола и позволяет поддерживать соответствующую среду с низким содержанием О2 и высоким содержанием СО2 (рис. 4). Недавнее проспективное РКИ продемонстрировало, что показатели живорождения при использовании INVOcell для оплодотворения и расширенного культивирования эмбрионов (бластоциста 5-го дня) аналогичны показателям обычных лабораторных инкубаторов (Doody, 2016). Дальнейшие исследования позволят определить целесообразность интравагинального культивирования при проведении ВРТ.
Рисунок 4. При интравагинальном культивировании оплодотворение и созревание эмбрионов происходит in vivo. Сначала проводят овариальную стимуляцию и трансвагинальную пункцию. Затем они объединяются со сперматозоидами в устройстве INVOcell для оплодотворения во влагалище. Через несколько дней, чтобы обеспечить созревание эмбрионов, устройство INVOcell извлекается, а эмбрионы проверяются. Затем один из них, признанный самым подходящим, переносится в полость матки
7. Криоконсервация эмбриона, яйцеклеток или ткани яичников. При ЭКО извлекается несколько яйцеклеток, чтобы в итоге получить от одного до трех качественных эмбрионов для переноса. Это часто приводит к появлению большего количества эмбрионов. Успешная витрификация и разморозка эмбрионов стала возможной в течение последних двух десятилетий. Более того, достижения в области криопротекторов и технологий улучшили показатели выживаемости эмбрионов, замороженных на различных стадиях развития. При криоконсервации оставшиеся эмбрионы могут быть использованы позже и позволяют не проводить повторную овариальную стимуляцию и трансвагинальную пункцию. Для некоторых пациентов криоконсервация всех эмбрионов позволяет избежать переноса в стимулированном цикле.
Вместо этого перенос в криопротоколе может позволить улучшить синхронизацию между эмбрионом и эндометрием для повышения частоты наступления беременности (Doody, 2014).
Криоконсервация неоплодотворенных яйцеклеток ранее была сопряжена со значительными техническими трудностями. Эти проблемы были в значительной степени преодолены с помощью метода ультрабыстрой заморозки (витрификации), и криоконсервация ооцитов больше не считается экспериментальной методикой. Замораживание яйцеклеток рекомендовано женщинам, которым предстоит прохождение гонадотоксической XT. Этот метод также обеспечивает большую гибкость при необходимости синхронизации циклов во время программ с донорскими яйцеклетками. Криоконсервация яйцеклеток может помочь женщинам, желающим отложить деторождение, хотя данные относительно эффективности этой методики в указанной популяции пациентов отсутствуют.
Необходимо тщательное консультирование пациенток в отношении эффективности программ ЭКО в зависимости от возраста и клинической картины {American Society for Reproductive Medicine, 2014).
Криоконсервация тканей яичников является еще одним вариантом сохранения фертильности. Кандидатами для проведения данной процедуры являются пациенты, которым необходимо срочно пройти потенциально гонадотоксичное лечение. При этом методе во время лапароскопии или мини-лапаротомии удаляется один или оба яичника или ткань коркового слоя яичников. После операции корковый слой яичника разрезается на небольшие кусочки толщиной от 0,3 до 2 мм и криоконсервируется. Была описана криоконсервация ткани яичников как путем медленного замораживания, так и путем витрификации. Успешная беременность была достигнута после аутотрансплантации размороженной ткани коркового слоя яичника в тазовую область, такую как противоположный яичник или тазовая стенка.
Некоторые беременности были достигнуты самостоятельно, в то время как другие требовали проведения ВРТ. Факторы риска включают вероятность повторного возникновения злокачественной опухоли после трансплантации. Этот риск может быть наибольшим при раке крови, таком как лейкемия. Несмотря на свою перспективность, эта процедура в настоящее время считается экспериментальной (American Society for Reproductive Medicine, 2014).
8. Созревание в условиях in vitro. Созревание in vitro было использовано для достижения беременности путем аспирации антральных фолликулов из нестимулированных яичников и культивирования полученных незрелых ооцитов, чтобы обеспечить возобновление и завершение мейоза in vitro. Созревание in vitro может быть показано пациентам с СПКЯ, у которых стимуляция представляет значительный риск развития СГЯ. Последние данные свидетельствуют о том, что эффективность лечения бесплодия при стандартном ЭКО остается выше показателей с созреванием in vitro (Walls, 2015). Кроме того, долгосрочные результаты неизвестны, а процедура созревания in vitro считается экспериментальной (American Society for Reproductive Medicine, 2013).
В будущем усовершенствование этой техники, вероятно, сделает возможным созревание яйцеклеток из преантральных фолликулов. Потенциально это может позволить сохранить репродуктивную функцию, но без необходимости последующей аутотрансплантации для женщин, которым требуется гонадотоксичная XT.
9. Преимплантационная генетическая диагностика. Преимплантационная генетическая диагностика представляет собой лабораторные методы, позволяющие выявить генетические аномалии в яйцеклетках или эмбрионах до их переноса. Преимплантационное генетическое тестирование (ПГТ) позволяет анализировать ДНК ооцитов (полярного тельца) или эмбрионов (стадия дробления или бластоцисты) для определения генетических аномалий или проведения типирования HLA. Варианты включают ПГТ на анеуплоидии, ПГТ на моногенные за-болевания/дефекты одного гена и ПГТ на структурные хромосомные перестройки, такие как сбалансированные транслокации {Zegers-Hochschild, 2017).
Таким образом, риск передачи наследственного заболевания является одним из показаний для проведения ПГТ. В отличие от этого, ПГТ на анеуплоидии направлено на выявление анеуплоидии у эмбрионов, возникающей в результате ошибок в процессе мейотического деления гамет. Наиболее частые показания к его применению включают привычное невынашивание беременности, старший репродуктивный возраст матери и несколько неудачных программ ЭКО в анамнезе.
РФ: термин «преимплантационная генетическая диагностика» не используется и объединяется термином ПГТ*.
P.S. * Клинические рекомендации «Женское бесплодие», 2021 г.
ПГТ больше не считается экспериментальной методикой, а новые разработанные методы генетического анализа, вероятно, расширят его применение (SART, 2008). Во время ПГТ клетки могут быть взяты на различных стадиях развития эмбриона. Биопсия первого и второго полярного тельца позволяет избежать забора клеток из развивающегося эмбриона. Однако требуются две отдельные микроманипуляции, и при этом генетические аномалии по отцовской линии не выявляются. Биопсия эмбрионов на стадии дробления (6-8-клеточная стадия) позволяет оценить как материнский, так и отцовский вклад в геном эмбриона (рис. 5).
Рисунок 5. А — микрофотография биопсии эмбриона; В — микрофотография биопсии трофектодермы
Однако биопсия на этой стадии может лишь частично отражать генетический статус эмбриона, так что остается вероятность нерасхождения хромосом при митозе и наличия эмбрионального мозаицизма. Кроме того, биопсированные нормальные эмбрионы могут иметь более низкий процент имплантации. Вместо этого биопсия трофэктодермы на стадии бластоцисты может иметь несколько преимуществ (см. рис. 5). Трофэктодерма — это слой, из которого развиваются трофобласт и, следовательно, плацента.
Биопсия из этого слоя позволяет оценить несколько клеток, но избежать удаления клеток внутренней клеточной массы, дающих начало развитию плода. Однако биопсия эмбрионов на этой поздней стадии обычно требует криоконсервации эмбрионов. Генетический анализ не может быть выполнен так быстро, чтобы осуществить перенос эмбриона в одном цикле.
После извлечения клеток они исследуются на отклонения от нормы и/или анеуплоидию. Общий вариант тестирования обычно включает анализ на наличие однонуклеотидных полиморфизмов и микроматричную сравнительную геномную гибридизацию или количественную ПЦР. Для анализа отдельных клеток на наличие специфичных для болезни мутаций ДНК обычно используют анализ связей и секвенирование ДНК. В последнее время для ПГТ применяется секвенирование следующего поколения. Секвенирование следующего поколения быстро внедряется в клиническую практику благодаря высокой эффективности и точности и снижению финансовых затрат (American Society for Reproductive Medicine, 2018).
В последнее время для неинвазивного ПГТ используют культуральные среды эмбрионов для амплификации внеклеточной ДНК и получения кариотипа эмбриона. Преимуществом является то, что для забора культуральной среды не требуется специальной подготовки, а эмбрион не подвергается никаким внешним манипуляциям. Что касается точности, то анализ внеклеточной ДНК культуральной среды эмбриона по сравнению с биопсией трофэктодермы показывает, что совпадение плоидности колеблется от 30 до 87,5% (Belandres, 2019). Неинвазивное ПГТ вряд ли будет принято в клинической практике до тех пор, пока не будут достигнуты по крайней мере 95% показателей совпадения. Это потребует усовершенствования методов амплификации всего генома.
10. Осложнения вспомогательных репродуктивных технологий. В большинстве случаев ВРТ приводит к успешным родам одним живым плодом. Однако некоторые осложнения беременности могут развиваться чаще у пациентов после лечения бесплодия методом ВРТ. Из материнских рисков при проведении программы ЭКО беременность чаще осложняется преэклампсией, предлежанием и отслойкой плаценты (табл. 6). Неясно, связаны ли эти высокие риски с самим фактом проведения ЭКО или с контингентом пациентов, обращающихся по поводу проведения программы ЭКО, и ассоциированными факторами риска данной группы пациентов.
Одно из недавних исследований показало, что риск тяжелых материнских осложнений выше у женщин, у которых беременность была достигнута в результате лечения бесплодия (Luke, 2019). В частности, у тех, чья беременность была достигнута с помощью ЭКО, риски были выше при беременности, полученной не в аутогенном свежем цикле.
Еще одним наиболее распространенным осложнением ВРТ служит риск многоплодной беременности. При одноплодных беременностях ЭКО ассоциируется с перинатальной смертностью, преждевременными родами, низкой МТР и задержкой роста плода. Эти тенденции сохраняются даже после поправки на возраст пациентки и паритет (Reddy, 2007). Другие исследования, однако, не подтвердили повышенный риск данных осложнений для одноплодных беременностей (Fujii, 2010). Кроме того, вызывают опасения врожденные аномалии и эпигенетические проблемы (см. табл. 6).
Дискуссии по поводу риска врожденных аномалий начались вскоре после первого успешного ЭКО и усилились после использования ИКСИ. В частности, исследования показывают более высокую частоту врожденных аномалий у новорожденных, зачатых с помощью индукции овуляции, ВМИ или ЭКО, по сравнению с таковыми в общей популяции (El-Chaar, 2009; Reddy, 2007). Однако интерпретация большинства опубликованных исследований неоднозначна. Например, пациенты, проходящие ЭКО, отличаются от общей популяции в плане возраста и других факторов. Если данные скорректированы с учетом возраста матери или продолжительности бесплодия, риск врожденных аномалий не увеличивается при использовании ВРТ (Shevell, 2005; Zhu, 2006).
Это означает, что большая часть рисков осложнений беременности характерна для пары с бесплодием и не связана с самой процедурой. Некоторые детские редкие формы рака, такие как эмбриональные печеночные опухоли, чаще встречаются у детей, зачатых с помощью ЭКО. Однако риск, скорее всего, объясняется анамнезом пациентов, проходящих лечение бесплодия методом ЭКО, чем самой процедурой ЭКО (Spector, 2019).
Также сообщалось о повышении риска эпигенетических нарушений. Несмотря на то что эти состояния достаточно редко встречаются, их важность невозможно переоценить. Для ознакомления: каждый аутосомный ген представлен двумя копиями, или аллелями, и одна копия наследуется от каждого родителя. Для большинства генов оба аллеля экспрессируются одновременно. Однако происходит импринтинг ~150 человеческих генов, и в этих генах экспрессируется только один из аллелей. Импринтированные гены находятся под контролем центра импринтинга, который влияет на процессы эмбриогенеза. Изменения условий клеточной среды или манипуляции с гаметами могут нарушить эту регуляцию.
В результате ускоренный рост эмбрионов, осложнения в родах, аномалии строения и прикрепления плаценты и многоводие могут наблюдаться у млекопитающих при беременности, достигнутой с помощью ВРТ. У людей импринтированные гены могут влиять на поведение и развитие навыков владения языком, алкогольной зависимости, шизофрении и БАР. Импринтинг может также повышать риск развития ожирения, ССЗ и рака. В настоящее время из нарушений импринтинга предполагается, что только развитие редкого синдрома Беквита-Видемана выше при проведении программ ВРТ. Причинно-следственная связь не была окончательно доказана.
Однако определенную роль в интерпретации результатов играют вышеуказанные повышенные риски в популяции пациентов, проходящих лечение бесплодия методом ЭКО, а также более интенсивное пренатальное обследование при наступлении беременности, зачатой с помощью ЭКО.
Наконец, исследования, оценивающие когнитивное развитие детей, рожденных после проведения ВРТ, в большинстве своем обнадеживают. Многие исследования являются нерациональными из-за небольшого размера выборки, выбора группы сравнения, а также других противоречащих и опосредующих факторов (Carson, 2010). К счастью, имеющиеся в настоящее время данные свидетельствуют о том, что психомоторное развитие детей дошкольного возраста, зачатых с помощью ЭКО, ничем не отличается от развития детей, зачатых естественным образом. Аналогично социально-эмоциональное развитие детей, зачатых с помощью ЭКО, сопоставимо с развитием детей, зачатых естественным путем (Ludwig, 2006).
в) Резюме. Лечение бесплодия обычно начинается только после тщательного обследования. Как правило, в первую очередь оцениваются выявленные факторы риска, способствующие бесплодию. Однако во многих случаях очевидная причина бесплодия не обнаруживается. В других случаях причина (причины) может быть обнаружена, но она не поддается прямому корригирующему лечению. Таким пациентам могут быть рекомендованы общие стратегии повышения фертильности. К ним относятся ВМИ (со стимуляцией функции яичников или без нее) и ВРТ.
Важно отметить, что стимуляция функции яичников и ВРТ не лишены рисков, и пары должны быть надлежащим образом проинформированы о потенциальных осложнениях. Кроме того, эти методы могут включать использование донорского материала или программ суррогатного материнства, что связано с психосоциальными, юридическими и этическими проблемами. Новые технологии, такие как ПГТ и трансплантация матки, приводят к появлению дополнительных этических противоречий, которые должны быть рассмотрены и решены.
