P.S. Меланому и другие виды злокачественных поражений кожи в России лечат в онкологических медицинских учреждениях - врачи онкологи. В России многие методы не входят в компетенцию дерматологов, пластических хирургов и не могут быть использованы. В протоколах США есть спорные моменты, которые не соответствуют клиническим рекомендациям РФ - они оставлены в статье без изменений.
В течение последних десятилетий показатель заболеваемости меланомой постоянно растет. По предварительным прогнозам на 2012 г., в США будет выявлено 76 250 новых случаев меланомы, и 9180 пациентов умрут от данного заболевания. По результатам исследований за период с 2006 по 2008 г. было продемонстрировано, что у 1 из 36 мужчин и у 1 из 55 женщин за время жизни будет обнаружена инвазивная меланома.
Медиана возраста на момент постановки диагноза составляет 59 лет. Кроме того, рост заболеваемости меланомой может быть недооценен из-за неучтенных пациентов с поверхностными меланомами и меланомой in situ (MIS), которые находятся на амбулаторном лечении. Меланома является одной из главных злокачественных опухолей, которая снижает среднюю продолжительность жизни пациентов за счет смерти от заболевания. Более высокие показатели заболеваемости меланомой наблюдаются у представителей европеоидной расы, кожа которых менее пигментирована, чем у латиноамериканцев, азиатов и афроамериканцев.
По приблизительным подсчетам, 82-85% пациентов обращаются с локализованным заболеванием, 10-13% — с регионарным заболеванием и 2-5% — с метастазирующей опухолью. Большинство случаев смерти, связанных с раком кожи, наблюдают именно при меланоме, но при раннем выявлении ее часто можно излечить. Исход лечения зависит от стадии выявленного заболевания.
Три гистологические особенности первичной опухоли имеют доказанную высокую прогностическую ценность: глубина инвазии по Бреслоу (Breslow), наличие или отсутствие микроскопических изъязвлений и митотическая активность. Все эти показатели должны быть отражены в патогистологическом заключении. Максимальная глубина инвазии по Бреслоу измеряется от зернистого слоя эпидермиса или от основания поверхностного изъязвления до самых глубоких злокачественных клеток с точностью до 0,1 мм, за исключением случаев инвазии в адвентицию придатков.
Микроскопическое изъязвление определяется как дефект эпидермиса на всю его толщу, обусловленный опухолью, расположенной в коже, с реактивными изменениями дермы. Митотическая активность равна числу митозов в коже на квадратный миллиметр.
В 2010 г. Американский объединенный онкологический комитет (AJCC) разработал обновленную систему стадирования, в которой глубина инвазии по Бреслоу и митотическая активность считаются двумя основными факторами прогноза выживаемости при опухоли толщиной <1 мм. Это нововведение обусловлено тем, что митотическая активность в дерме >1 митоза/мм2 является независимым фактором более низкой выживаемости, связанной непосредственно с заболеванием. В результате в руководствах AJCC по стадированию от 2010 г. при повышении стадии меланомы с IA до IB у пациентов с меланомой толщиной <1 мм митотическая активность заменила анатомический уровень инвазии по Кларку (Clark).
Во многих исследованиях по выживаемости влияние толщины опухоли на прогноз относительно исхода лечения недооценивают. Более чем у 90% пациентов с локализованными заболеваниями и первичными опухолями толщиной <1,0 мм достигается 5-лет-няя выживаемость. У пациентов с локализованными меланомами толщиной более 1,0 мм выживаемость колеблется от 50 до 90%. Когда болезнь распространяется на регионарные лимфоузлы, коэффициент выживаемости уменьшается вдвое.
а) Биопсия первичной меланомы. Первым шагом к постановке окончательного диагноза «меланома кожи» является забор биоптата. Биопсии бывают инцизионные, при которых для исследования берут часть поражения, или эксцизионные, при которых поражение удаляют полностью. Если возникло подозрение на меланому, наиболее подходящей является ограниченная эксцизионная биопсия с отступом от края опухоли на 1-3 мм. С помощью этого метода можно полностью удалить большинство атипичных меланоцитарных поражений. Целью ограниченной эксцизионной биопсии является получение клинически отрицательных краев иссечения и адекватной глубины удаления, при этом необходимо избегать рассечения биоптата.
Больший отступ использовать не стоит, чтобы в последующем, если понадобится, можно было провести более широкое локальное иссечение и точное картирование лимфатических узлов с помощью биопсии сигнальных лимфатических узлов (БСЛУ). Часто выполняют эллиптическую и дискоидную эксцизию, а также перфорационное удаление. Выполнения частичной плоской биопсии, как правило, следует избегать, ее используют только при слабом подозрении на меланому, так как тангенциальный срез может привести к рассечению опухоли и усложнить определение истинной глубины инвазии по Бреслоу.
Инцизионная биопсия выполняется в косметических или анатомически труднодоступных местах (ладонь/подошва, палец, лицо или ухо), а также в случаях исключительно крупных поражений, при слабом клиническом подозрении на меланому или при затруднениях в постановке диагноза. Инцизионная биопсия должна быть выполнена на всю толщу кожи до подлежащей жировой клетчатки. Биоптат следует брать из самой темной или самой возвышенной части поражения. Отчасти из-за трудности клинического определения места наибольшей толщины опухоли инцизионная биопсия не дает точного представления о глубине инвазии по Бреслоу и может потребоваться повторная биопсия.
Если в инцизионном биоптате выявляют меланому кожи толщиной <1 мм и поражение остается на коже клинически, необходимо выполнить ограниченную эксцизионную биопсию. Это позволит гистологически определить стадию опухоли и необходимость проведения БСЛУ, а также изменить план лечения в случае повышения стадии. В одном из исследований проводили инцизионные биопсии меланом, после которых у пациента оставалось >50% объема опухоли. После удаления оставшихся поражений в 1/5 части случаев была поставлена более высокая стадия опухоли, а в 1/10 части случаев требовалась БСЛУ. Доказательств того факта, что инцизионная биопсия первичной меланомы может «обсеменить» здоровые ткани и отрицательно повлиять на выживаемость, не получено.
Независимо от метода забора биоптата, после гистологического подтверждения диагноза «меланома кожи» обычно оправданным является более широкое и глубокое иссечение опухоли. Клетки меланомы могут определяться в нескольких миллиметрах или сантиметрах за пределами клинически выявленных границ поражения.
б) История развития хирургических методов лечения меланомы. Несмотря на попытки разработать нехирургические методы лечения первичных меланом, хирургическое вмешательство остается стандартным методом лечения данных первичных поражений. До 1970-х годов хирургическая тактика была достаточно агрессивна, первичные опухоли удаляли с отступом на 5 см от их краев. Несмотря на то что этот подход можно скорее назвать исторически сложившимся, чем отнести его к доказательной медицине, рост заболеваемости меланомой обусловил необходимость разработки более определенных хирургических руководств, а также методов ранней диагностики и выявления прогностических факторов.
Последующие клинические исследования помогли внедрить более индивидуальный подход к каждому пациенту, связанный с прогностическими факторами и риском рецидивирования. Использование глубины инвазии опухоли в качестве прогностического фактора обусловило внедрение более ограниченного иссечения опухоли. Исследования, проведенные в 1980-х годах, продемонстрировали, что во многих случаях приемлемо более ограниченное иссечение, особенно при неглубоких меланомах, так как это не снижает показатели выживаемости пациентов. Исследования также показали, что ограниченное иссечение глубоких опухолей часто приводит к повышению частоты развития местных рецидивов.
В 1980-х и 1990-х годах продолжали проводить ретроспективные исследования преимуществ и недостатков ограниченного иссечения опухолей, а также влияния признаков первичной опухоли на исход лечения.
В конечном счете исследователи определили, что частота развития местных рецидивов зависит и от биологических факторов, и от объема иссечения. Был сделан вывод, что более широкое иссечение необходимо выполнять у пациентов в группе более высокого риска рецидивирования или с большей глубиной поражения. Это повлекло за собой проведение различных проспективных рандомизированных исследований, которые помогли установить более точные рекомендации по лечению.
Текущие рекомендации по хирургической тактике в значительной степени основаны на результатах рандомизированных контролируемых испытаний и на консенсусах, к которым пришли специалисты. Современный алгоритм лечения меланомы кожи представлен на рис. 1.
Рисунок 1. Общее руководство по алгоритму лечения меланомы кожи. Изъязвление, переход в вертикальную стадию при глубине поражения не менее 1 мм, молодой возраст пациента, высокая митотическая активность, особенно у молодых людей, бритвенная биопсия с положительным хирургическим краем биоптата, наличие ангиолимфатической инвазии, IV уровень инвазии по Кларку. ПЛД — полная лимфодиссекция; ЦНС — центральная нервная система; КТ — компьютерная томография; РГК — рентгенография грудной клетки; ТИАБ — тонкоигольная аспирационная биопсия; ЛДГ — лактатдегидрогеназа в сыворотке крови; МРТ — магнитно-резонансная томография; ПЭТ — позитронно-эмиссионная томография; БСЛУ — биопсия сигнальных лимфатических узлов. Знак «-» указывает на отсутствие признаков заболевания, а «+» — на метастазирование. Пациенты, которым показано проведение биопсии сигнальных лимфатических узлов, должны быть направлены к опытному хирургу, чтобы полностью обсудить преимущества и осложнения процедуры
в) Основополагающие принципы иссечения первичной меланомы. Целью иссечения первичной меланомы кожи является получение отрицательных хирургических краев при патогистологическом исследовании и предотвращение рецидивирования, обусловленного остаточной опухолью. Широкое иссечение является стандартом хирургического лечения первичных меланом кожи. Этот подход основан на предварительных результатах, которые демонстрируют, что более широкое иссечение уменьшает риск развития местных рецидивов, связанных с остаточной опухолью, которые возникают несмотря на патогистологиче-ское подтверждение отрицательных хирургических краев. На сегодняшний день продолжаются исследования исходов широкого и ограниченного иссечения меланомы.
Для того чтобы определить края иссечения опухолей толщиной менее 2 мм, в конце XX и в начале XXI в. Французская объединенная группа, Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) и Шведская группа по изучению меланомы проводили исследования, в которых использовались различные выборки, где у пациентов с разной глубиной опухоли проводились иссечения разного объема, но в конечном итоге во всех исследованиях были сделаны аналогичные выводы. Данные исследования показали, что при опухолях толщиной менее 2 мм широкое иссечение не позволяет существенно снизить частоту развития местных и регионарных рецидивов и повысить показатели долговременной выживаемости по сравнению с таковыми при ограниченном иссечении (отступ от края опухоли — 1 см).
1. Края иссечения для опухолей толщиной менее или равной 1,0 мм. На сегодняшний день данных по иссечению первичной инвазивной меланомы толщиной <1,0 мм недостаточно. На основе рандомизированных исследований, проведенных ВОЗ, рекомендуется иссечение опухоли с отступом от ее края на 1 см, глубиной до уровня фасции. В исследовании ВОЗ участвовали 612 пациентов с меланомой толщиной <2,0 мм (305 пациентам было проведено иссечение опухоли с отступом от ее края на 1 см, 307 пациентам — на >3 см). Был сделан вывод, что неглубокие меланомы (толщиной <1,0 мм) могут быть безопасно иссечены с отступом от их края на 1 см. Отступ от края опухоли на 1 см обеспечивает хороший косметический результат и действенность, не снижая при этом эффективность лечения.
При ограниченном иссечении меланом толщиной более 1,0 мм в исследовании ВОЗ была продемонстрирована тенденция к увеличению частоты развития местных рецидивов. Эта тенденция не была статистически значимой из-за небольшого числа наблюдаемых случаев. В результате ВОЗ не смогла сделать определенного заключения для меланом толщиной более 1,0 мм.
2. Края иссечения для опухолей толщиной 1,0-2,0 мм. Рекомендации по иссечению меланом толщиной 1-2 мм основаны на результатах программы «Меланома ВОЗ» и межгрупповой программы по исследованию хирургического лечения меланом (IMST). Эта программа была начата в 1980-х годах как рандомизированное контролируемое исследование хирургической тактики у пациентов с меланомами промежуточной толщины (1-4 мм). В данном исследовании 740 пациентов с меланомами толщиной 1-4 мм были рандомизированно разделены на группы: а) 486 пациентов с меланомами на туловище или на проксимальных отделах конечностей, у которых сравнивали результаты иссечения опухоли с отступами от края на 2 или 4 см; б) 272 пациента с меланомами на голове, шее или на дистальных отделах конечностей, которым выполняли иссечение опухоли с отступом от края на 2 см.
В целом у 28 пациентов (3,8%) развились местные рецидивы, которые обычно связаны с высокой смертностью. Пятилетняя выживаемость у данных пациентов составила 9% (на момент первого рецидива) или 11% (в целом) по сравнению с таковой у пациентов без местных рецидивов, равной 86% (р<0,0001). При сравнении результатов иссечения опухолей с отступами от края на 2 или 4 см значимой разницы в показателях 10-летней выживаемости (70 против 77% соответственно), в частоте развития местных рецидивов или транзитных метастазов в данных группах лечения найдено не было. В этом исследовании было продемонстрировано, что объем иссечения (отступ на 2 или 4 см от края опухоли) не влияет на выживаемость пациентов. Был сделан вывод, что иссечение опухоли с отступом на 2 см от ее края — это безопасный метод лечения меланом толщиной 1-4 мм.
На основании выводов IMST и исследований меланом, проведенных ВОЗ, были разработаны руководства по лечению опухолей толщиной 1-2 мм. Как отмечалось ранее, исследование ВОЗ продемонстрировало тенденцию к повышению частоты развития местных рецидивов при ограниченном иссечении опухолей (отступы от края опухоли на 1 см, а не на 3 см). Тем не менее IMST выявила более редкое местное рецидивирование при иссечении опухолей толщиной 1,0-2,0 мм по сравнению с таковым в исследовании ВОЗ (0,6 против 4,5%). Преимуществ в отношении местного контроля или выживаемости при иссечении опухоли с отступом 4 см от ее края по сравнению с таковым на 2 см не наблюдалось.
Следует отметить, что IMST продемонстрировала тенденцию к более высокой 10-летней выживаемости у пациентов после широкого иссечения. Несмотря на это, было выражено общее мнение, что в соответствии с результатами сравнения иссечения опухолей толщиной 1-2 мм с отступами от их края на 2 см или 4 см при иссечении таких опухолей с отступом от их края на 3 см не будет получено никаких преимуществ.
Многие специалисты рекомендуют иссечение опухоли с отступом от ее края на 2 см в качестве стандартного хирургического подхода к лечению меланом толщиной 1-2 мм, когда это анатомически возможно. На сегодняшний день исследования по сравнению иссечения этих опухолей с отступами от их края на 1 или 2 см не проводились. Исторически сложилось, что иссечение глубоких меланом с отступом от их края на 1 см воспринимается некоторыми хирургами и дерматологами резко отрицательно. Данные относительно общей выживаемости, полученные при проведении проспективных клинических исследований, не показывают очевидного преимущества более широкого иссечения. Именно поэтому по функциональным или косметическим причинам опухоли толщиной до 2 мм можно иссекать с отступом от их края на 1-2 см.
3. Края иссечения для опухолей толщиной 2-4 мм. Большинство исследований не продемонстрировало преимуществ иссечения глубоких первичных меланом толщиной от 2 до 4 мм с отступом от края опухоли более чем на 2 см. В исследовании, проведенном Британской группой по изучению меланом (UKMSG), 900 пациентов с меланомами толщиной 2,0 мм или более были рандомизированно разделены на две группы, в которых иссечение проводили с отступом от края опухоли на 1 см или 3 см. Значимой разницы в частоте развития местных рецидивов или в показателях общей выживаемости выявлено не было, хотя при иссечении опухоли с отступом от ее края на 1 см наблюдалось большее число комбинированных местнорегионарных рецидивов. Полученные данные обусловливают отказ от проведения иссечения опухолей толщиной 2-4 мм с отступом от края на 1 см, но и не демонстрируют преимуществ иссечения опухоли с отступом от края на 3 см, а не на 2 см.
Кроме того, IMST показала, что иссечение опухоли с отступом от ее края на 4 см, а не на 2 см, также не имеет преимуществ, и в конечном счете была доказана адекватность иссечения опухоли толщиной 2-4 мм с отступом от ее края на 2 см. Из обоих испытаний можно сделать вывод, что если иссечение опухолей толщиной 2-4 мм с отступом от края на 4 см не имеет преимуществ над таковым с отступом на 2 см, то и иссечение опухолей с отступом от края на 3 см не будет иметь преимуществ. На сегодняшний день увеличения показателей выживаемости при иссечении глубоких опухолей с отступом от их краев более чем на 2 см продемонстрировано не было. Это справедливо и для опухолей толщиной более 4 мм.
Недавнее ретроспективное исследование с участием 632 пациентов с опухолями толщиной более 4 мм показало, что у пациентов с опухолью, приближающейся при патологогистологическом исследовании к краю иссечения на 16 мм или ближе, показатели выживаемости без признаков заболевания были ниже (ОР 2,41; р = 0,01), чем у тех пациентов, первичная опухоль которых при патогистологическом исследовании оказывалась дальше 16 мм от краев отсечения (то есть иссечение было проведено с отступом от края опухоли на 2 см). Это позволяет предположить, что иссечение опухоли с отступом от ее края на 2 см является необходимым и, вероятно, достаточным для локального контроля глубоких меланом. В результате в современных руководствах рекомендуют иссечение первичных меланом толщиной более 2 мм с отступом от края опухоли на 2 см. Следует отметить, что на сегодняшний день некоторые большие клинические исследования продемонстрировали тенденцию к повышению показателей выживаемости при широком иссечении меланомы.
Из-за слабого дизайна исследований эта тенденция не продемонстрировала клинической значимости.
В будущем необходимо проведение более крупных клинических исследований эквивалентности методов широкого и ограниченного иссечения, чтобы уйти от традиционной гипотезы неполноценности последнего.
г) Обобщение современных рекомендаций. При исследовании лечения неглубоких меланом (<1,0 мм) полученные данные не продемонстрировали улучшения выживаемости или снижения частоты развития местных рецидивов при иссечении опухоли с отступом от ее края более чем на 1 см. Соответственно при меланоме IA стадии (глубина инвазии <1,0 мм) рекомендуют проводить иссечение с отступом от края опухоли на 1,0 см.
При более глубоких меланомах на сегодняшний день рекомендуют иссечение с отступом от края первичной инвазивной опухоли не менее чем на 1 см и не более чем на 2 см. Несколько крупных рандомизированных контролируемых исследований не смогли продемонстрировать разницу в показателях выживаемости или в частоте развития местных рецидивов при ограниченном (отступ от края опухоли на 1-2 см) и широком (отступ от края опухоли на 3-5 см) иссечении. В общем, при иссечении первичной меланомы любой глубины с отступом от края опухоли более чем на 2 см улучшения выживаемости или снижения частоты развития местных рецидивов не наблюдалось. При меланомах толщиной 1,01-2,0 мм рекомендуется иссечение с отступом от края опухоли на 1,0-2,0 см, в зависимости от анатомической доступности. При меланомах толщиной более 2,0 мм рекомендуется иссечение с отступом от края опухоли на 2,0 см.
Несмотря на четкие рекомендации, хирургическую тактику определяют, основываясь на индивидуальном подходе к каждому пациенту.
Отступ от края опухоли может быть изменен по анатомическим или косметическим соображениям. Отступ от края опухоли на 1-2 см может быть целесообразен в тех случаях, когда отступ на 2 см трудно осуществить анатомически. Тем не менее проблемы реконструкции являются вторичными по отношению к удалению опухоли. При удалении меланомы традиционно рекомендуют иссекать ее до мышечной фасции, когда это возможно. Многие специалисты считают, что в областях с более толстым слоем подкожной жировой клетчатки адекватным является иссечение до жировой ткани.
д) Меланома in situ. Надлежащий объем иссечения MIS остается предметом дискуссий. Клинические испытания по данной теме не проводились. В результате рекомендации по иссечению MIS основаны на имеющемся опыте специалистов. В настоящее время они пришли к консенсусу. При MIS, не относящейся к злокачественной лентигинозной форме, рекомендуется выполнение иссечения с отступом от края опухоли на 0,5-1,0 см. При таком подходе можно полностью удалить большинство MIS, после чего будет наблюдаться первичное закрытие раны.
В последнее время адекватность иссечения MIS с отступом от края опухоли на 0,5 см вызывает сомнение. В проспективном исследовании 1072 пациентам с 1120 MIS была выполнена МОМ с различными отступами от края опухоли (6 или 9 мм), после чего был определен уровень удаления опухоли, который составил 86 и 98,9% соответственно (р<0,001). В результате исследователи рекомендовали при стандартном иссечении MIS отступать от края опухоли на 9 мм, так как отступ на 5 мм неэффективен.
Всегда необходимо учитывать характеристики первичного поражения. Например, при злокачественной лентигинозной форме MIS на широком участке будет развиваться атипическая узловая меланоцитарная гиперплазия, которую нельзя установить клинически. При этой форме меланомы края иссечения при гистологическом исследовании могут оказаться положительными, что приведет к повторному иссечению опухоли для получения отрицательных хирургических краев. Опухоли большего объема, расположенные на голове и шее, также могут потребовать более широкого иссечения с отступом от края опухоли более чем на 0,5 см. Для выявления точных краев поражения можно использовать лампу Вуда (Wood).
Злокачественная лентигинозная меланома in situ и инвазивная злокачественная лентигинозная меланома трудно поддаются лечению, так как они обычно расположены на лице и кожи головы и имеют тенденцию к увеличению объема клинического и микроскопического поражения (рис. 2). Если после выполнения сложного иссечения кожного лоскута будут обнаружены положительные хирургические края, такой результат будет неудовлетворительным как для хирурга, так и для пациента. Максимально точное определение клинических и гистологических краев опухоли имеет значение для последующего закрытия раны.
Рисунок 2. Злокачественное лентиго и злокачественная лентигинозная меланома. Злокачественное лентиго (in situ) — резко асимметричное поражение с нечеткими неровными границами и мозаичностью пигментации
е) Местное рецидивирование. Риск развития местных рецидивов обусловливает необходимость тщательного последующего наблюдения пациента. Если рецидив обнаружен, требуется его лечение, которое зависит от характера рецидива. Местные рецидивы могут возникать в результате недостаточного иссечения первичной опухоли или из-за поражения лимфатических узлов кожи возле послеоперационного рубца, несмотря на кажущееся адекватным первичное иссечение. Повторное иссечение оставшейся первичной опухоли позволяет достичь более благоприятного прогноза. Его следует выполнять в соответствии с глубиной инвазии по Бреслоу.
Прогноз рецидивирования из-за поражения лимфатических узлов кожи сродни таковому при регионарном рецидивировании. Для дальнейшей оценки и стадирования используются основные методы визуализации. Если возникает подозрение на поражение лимфоузлов кожи, можно выполнить их картирование и БСЛУ, которые должны определяться индивидуально, так как после первичной операции может измениться их топография. После иссечения рецидива пациента необходимо наблюдать, также можно использовать вспомогательные виды лечения, например такие препараты, как интерферон альфа или другие, применяемые в рамках клинических исследований.
ж) Транзиторное метастазирование. Для пациентов с III стадией меланомы при наличии транзитных метастазов разработаны разнообразные методы лечения. Когда это возможно, регионарные, транзитные или сателлитные метастазы должны быть удалены хирургическим путем с получением гистологически подтвержденных отрицательных хирургических краев, особенно у пациентов с одним или небольшим числом транзитных метастазов. Следует отметить, что при наличии транзитных метастазов стадия TNM автоматически приравнивается к N2c при отсутствии метастазов в лимфатических узлах или к N3 с наличием метастазов в лимфатических узлах.
При большом числе транзитных метастазов или при множественных поражениях кожи, как правило, следует рассматривать нехирургические варианты лечения. Когда заболевание ограничено конечностью, применяют метод перфузии изолированной конечности (ПИК). ПИК позволяет доставить препараты химиотерапии к конечности в высоких дозах, снижая системную токсичность. Типичным химиотерапевтическим препаратом, используемым при ПИК в гипертермических условиях у пациентов со значительным риском заболеваемости, является мелфа-лан. Цель его применения состоит не в улучшении общей выживаемости, а в предотвращении развития местнорегионарных метастазов. Для пациентов с противопоказаниями к ПИК существует более новый, простой и менее инвазивный метод с продемонстрированной эффективностью — инфузия изолированной конечности с применением мелфалана и актиномицина D.
з) Метастазы в регионарные лимфоузлы. Метастазы в регионарные лимфоузлы должны быть подтверждены с помощью тонкоигольной аспирационной биопсии (ТИАБ). Диагностическое обследование пациента включает ТИАБ (предпочтительно) или биопсию лимфатических узлов, рентгенографию грудной клетки и (или) КТ органов грудной клетки, определение лактатдегидрогеназы и КТ органов малого таза, если клинически положительными являются пахово-бедренные лимфоузлы. В зависимости от клинических проявлений могут быть назначены КТ органов брюшной полости/малого таза, МРТ головного мозга, а также ПЭТ. Пациентам, которым еще не выполнили лимфодиссекцию, следует выполнить полную лимфодиссекцию. Если она уже была выполнена, следует иссечь рецидивные поражения для получения отрицательных хирургических краев.
У пациентов с полностью резецированными регионарными метастазами и дополнительными факторами риска риск дальнейшего регионарного метастазирования может быть уменьшен посредством послеоперационной адъювантной лучевой терапии (АЛТ).
Пациентам с отдаленными метастазами назначают то же лечение, что и при IV стадии меланомы.
и) Наблюдение. Последующие действия врача зависят от индивидуальных факторов риска пациента, в том числе риска развития рецидивов, анамнеза и предыдущих случаев возникновения первичной меланомы. Предрасположенность пациента, тип кожи, ДН и другие виды рака кожи в анамнезе также оказывают влияние на подход к дальнейшему наблюдению пациента. Большинство рецидивов обнаруживаются в течение первых 5 лет после лечения первичной меланомы. Тем не менее рецидивы через 10 лет и более после первоначального лечения не являются редкостью.
Риск развития второй меланомы в течение жизни составляет от 4 до 8%. Специалисты рекомендуют наблюдение дерматолога пациентам с меланомой в течение всей их жизни. Более тщательному наблюдению подлежат пациенты с риском развития регионарных рецидивов или те, кому при наличии положительных лимфатических узлов не выполняли полную лимфодиссекцию. Для всех пациентов с меланомой, в том числе с MIS, осмотр кожи и обследование рекомендуют проводить не реже 1 раза в год. Пациенты с меланомой стадии IA должны обследоваться каждые 3-12 мес в течение 5 лет, а затем, если это необходимо, ежегодно. Больные с меланомами IB-IV стадий без признаков прогрессирования заболевания должны наблюдаться каждые 3-6 мес в течение 2 лет, каждые 3-12 мес в течение следующих 3 лет, а затем ежегодно.
У пациентов с низким и даже умеренным риском рецидива опухоли рентгенография и анализы крови считаются неэффективными методами обследования и, как правило, не рекомендуются. Если при тщательном системном обзоре выявлен локальный симптом или признак, может быть оправдана его целевая оценка с помощью КТ или МРТ. У пациентов с высоким риском рецидива (например, при меланоме стадии ПС или выше) рекомендуют проводить онкологическое наблюдение.
к) Особые меланоцитарные поражения. Помимо обычных меланом, нередко встречаются и нетипичные меланоцитарные поражения. Они могут создать определенные диагностические и терапевтические трудности, так как их клинические проявления отличаются от таковых при меланоме. Всякий раз, когда возникают подозрения относительно патологического процесса, необходимо проводить его лечение с расчетом на худший прогноз.
Одним из нетипичных вариантов меланомы является десмопластическая меланома, которая имеет некоторые особые характеристики. Эта опухоль отличается от других меланом с такой же глубиной инвазии по Бреслоу. Она чаще встречается у мужчин, и первый биоптат нередко интерпретируется как доброкачественное образование. Десмопластические меланомы не имеют таких классических признаков меланом, как асимметрия, иррегулярность границ и мозаичность пигментации. Клинические и патогистологические затруднения при распознавании десмопластической меланомы могут объясняться глубокой инвазивно-стью этих поражений уже на момент постановки диагноза. Несмотря на это, при первоначальном их проявлении регионарные метастазы в лимфоузлы наблюдаются реже, чем при типичных меланомах с аналогичной глубиной инвазии. При десмопластических меланомах, тем не менее, чаще развивается местное рецидивирование, особенно при периневральной инвазии опухоли.
Нейротропность чаще наблюдается при поражении головы и шеи. При поражениях с периневральной инвазией может оказаться полезной АЛТ.
При патогистологическом исследовании замороженных срезов удаленной клинически выявленной опухоли не всегда можно оценить хирургические края, так как в биоптате бывает сложно оценить вакуолизацию цитоплазмы меланоцитов, также при фиксации могут возникать и другие артефакты. Кроме того, десмопластическая меланома часто развивается на фоне выраженного светового повреждения кожи, при котором могут наблюдаться атипические меланоциты, что затрудняет дифференциальную диагностику. Для того чтобы обеспечить полное иссечение, реконструкция может быть отложена до окончательной патогистологической оценки после парафиновой проводки биоптата, часто с использованием специальных иммуногистохимических красителей.
При начале лечения после получения патогистологической оценки биоптатов с использованием стандартных красителей и иммуногистохимических красителей была продемонстрирована очень низкая частота развития рецидивов (0-1,2%), и этот подход является более предпочтительным, чем проведение лечения сразу после оценки замороженных срезов опухоли. Несмотря на более медленное ступенчатое иссечение поражения, это поможет избежать повторного иссечения неадекватно удаленной опухоли. Пока ожидается патогистологическое заключение, можно выполнить временное гидроколлоидное покрытие раны пациента. У пациентов пожилого возраста и при противопоказаниях к хирургическому вмешательству для лечения ЗЛ также используется имихимод (Имиквимод) для местного применения. В опубликованных в настоящее время исследованиях данного подхода получают различный ответ на лечение, поэтому его следует применять с осторожностью.
л) Особые места локализации опухоли. Руководства по иссечению первичных меланом различной толщины на таких участках тела, как туловище, как правило, довольно однозначны, однако выполнить адекватное иссечение с приемлемым косметическим исходом на других участках тела, в том числе на коже головы, промежности и на дистальных участках конечностей, может быть сложнее. Эти области требуют специального подхода и особых методов.
Как упоминалось ранее, меланомы лица лечить труднее, так как они могут находиться рядом или вовлекать жизненно важные структуры. Косметические последствия поражений, связанных с глазами, носом, ушами и ртом, требуют тщательного внимания и специализированной реконструкции. Иссечение таких опухолей с соблюдением эстетических требований может привести к получению положительных хирургических краев, в таких случаях может быть назначена АЛТ. При возникновении злокачественного лентиго (ЗЛ) на лице может быть выполнена МОМ в сочетании с исследованием биоптатов, окрашенных стандартными и иммуногистохимическими красителями. При возникновении небольшой опухоли в области уха превосходные косметические результаты могут быть получены при клиновидном иссечении (рис. 3). При более обширных повреждениях может потребоваться частичная или полная ампутация (рис. 4).
Рисунок 3. Узловая меланома. Беспигментная узловая меланома, глубина инвазии по Бреслоу (Breslow) 2,37 мм, 32 митоза/мм2, фаза вертикального роста, с наличием изъязвлений
Рисунок 4. Злокачественное лентиго и злокачественная лентигинозная меланома. Беспигментная злокачественная лентигинозная меланома с узловым компонентом, которая вначале была принята за базалиому, расположена на носу, глубина инвазии по Бреслоу 2,2 мм, 5 митозов/мм2, с наличием изъязвлений
Акральные области представляют особую проблему из-за геометрии поражений на них и из-за функциональных последствий их иссечения. Когда меланома возникает на дистальных фалангах, достаточного отступа от края опухоли часто можно достигнуть лишь путем ампутации. Ее часто проводят на пальцах ног, однако ампутация пальцев рук (особенно большого пальца) влечет за собой более значительные функциональные расстройства. Меланомы дистальной фаланги большого пальца можно лечить, если это возможно, с помощью ампутации проксимальной по отношению к дистальному межфаланговому суставу части пальца для сохранения его функции (рис. 5). В проксимальных частях пальцев достаточное иссечение мягких тканей, как правило, возможно.
Рисунок 5. Подногтевая акральная лентигинозная меланома. Опухоль вовлекает находящийся рядом ногтевой валик (синдром Гетчинсона) и обусловливает дистрофию и частичную потерю ногтевой пластинки
Будет ли представлять собой проблему меланома стопы, зависит от того, где она расположена, а именно на участке с массовой нагрузкой или без нее (рис. 6). Участки без массовой нагрузки могут быть, как правило, надлежащим образом закрыты с помощью расщепленного кожного лоскута. Для участков с весовой нагрузкой, чтобы поддержать жизнеспособность и функциональность тканей, может потребоваться полнослойный кожный трансплантат.
Рисунок 6. Акральная лентигинозная меланома. Наблюдаются асимметричность, неровный край, неодинаковый цвет разных частей, различный диаметр и изменчивость опухоли (система ABCDs), поражена левая ступня, глубина по Бреслоу (Breslow) 1,72 мм, с наличием изъязвлений
м) Биопсия сигнальных лимфатических узлов. Подробное обсуждение практической ценности лимфосцинтиграфии/селективной лимфаденэктомии (к примеру, БСЛУ) не является целью данной статьи - на ней мы подробно останавливается в отдельных статьях на сайте (просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше). Кроме того, в США данная процедура обычно выполняется хирургами, не являющимися специалистами в дерматологии. В этом разделе статьи будут представлены только основные моменты данной процедуры.
При лечении меланомы, кроме определения объема поражения, необходимо определить, следует ли выполнять БСЛУ БСЛУ является ценным прогностическим инструментом, так как наличие комплексов меланомы в путях лимфатического оттока от места локализации первичной опухоли является одним из главных фактором общей выживаемости и риска рецидивирования. Несмотря на прогностическое значение БСЛУ удаление регионарных лимфатических узлов, среди которых был найден положительный узел, не улучшает исход у пациентов с меланомой.
До разработки метода БСЛУ в наиболее вероятной области лимфооттока от места локализации опухоли выполняли селективную лимфодиссекцию. Этот подход часто повышал заболеваемость и не приносил пользы относительно показателей выживаемости. В 1990 г. был разработан метод БСЛУ с использованием меченного радиоизотопом коллоида, который вводится в месте локализации опухоли. Преимущество этого метода заключается в возможности идентифицировать афферентные лимфатические узлы, которые первыми расположены на пути лимфооттока от места локализации опухоли. Этот подход предполагает упорядоченное распространение опухоли от основного участка к афферентным лимфатическим узлам и не учитывает гематогенного распространения. При выполнении опытной командой специалистов вероятность определения сигнальных лимфатических узлов равна 95%.
Определение комплексов меланомы в сигнальных узлах является одним из главных прогностических фактором худшего исхода. Последние исследования продемонстрировали, что при определении сигнальных лимфатических узлов у пациентов с их вовлечением исход был лучше, чем у таковых после иссечения без оценки сигнальных лимфатических узлов. Несмотря на прогностическое значение, удаление положительных сигнальных лимфатических узлов и их бассейна, похоже, не повышает общую выживаемость пациентов по сравнению с таковой у пациентов, перенесших лишь широкое местное иссечение опухоли. Как правило, пациентам с клинически отрицательными лимфоузлами и первичными меланомами с глубиной инвазии по Бреслоу, равной >1 мм, обычно предлагают выполнить БСЛУ Причиной этому служит риск метастазирования в сигнальные лимфатические узлы, который зависит от глубины инвазии опухоли по Бреслоу.
Так как при проведении БСЛУ при первичных меланомах толщиной менее 1 мм редко выявляют положительные лимфоузлы, процедуру не рекомендуют выподнять при неглубоких поражениях. При первичных опухолях с глубиной инвазии по Бреслоу 1 мм и менее метастазы в лимфоузлах наблюдаются менее чем в 5% случаев, а при опухолях толщиной менее 0,76 мм — менее чем в 2% случаев. Однако в определенных подгруппах этих неглубоких меланом существуют и другие факторы более высокого риска метастазирования в лимфоузлы. Например, при наличии митотической активности опухоли повышается частота поражения сигнальных лимфатических узлов (8,7% для <1 мм и 12,3% для >0,76 мм). При митотически активных тонких меланомах возможность проведения БСЛУ должна быть рассмотрена более серьезно. Кроме того, наличие ангиоваскулярной инвазии также повышает риск поражения сигнальных лимфатических узлов.
Практическая ценность проведения БСЛУ при глубоких (>4 мм) меланомах также является предметом дискуссий. Некоторые специалисты считают, что высокий риск наличия бессимптомного на момент клинического исследования заболевания делает БСЛУ менее полезной из-за общего плохого прогноза. Другие утверждают, что БСЛУ полезна даже при глубоких меланомах, ссылаясь на статистически значимые различия в показателях общей 5-летней выживаемости при выявлении положительных или отрицательных сигнальных лимфоузлов при меланомах толщиной более 4 мм.
Согласно рекомендациям AJCC от 2010 г., БСЛУ следует проводить при меланомах толщиной более 4 мм без рентгенологических признаков вовлечения регионарных лимфатических узлов. Эти же рекомендации предлагают проводить БСЛУ пациентам с меланомой толщиной <1 мм при наличии изъязвлений или при митотической активности >1 митозу/мм2. Рекомендации по БСЛУ, собранные из основных руководств, представлены в табл. 1.
Подводя итоги вышесказанному, меланома становится все более распространенной опухолью, которую эффективнее всего лечить, как правило, хирургическим путем. Местное иссечение является предпочтительным начальным методом лечения первичных опухолей, ширина которого зависит от глубины инвазии. При особых локализациях опухолей и некоторых их видах может потребоваться модификация стандартных методик. Для точного определения периферических краев опухоли при ЗЛ может оказаться полезной МОМ в сочетании с исследованием биоптатов, окрашенных стандартными и иммуногистохимическими красителями. Несмотря на то что проведение БСЛУ полезно для постановки диагноза и прогнозирования, этот метод не улучшает показатели выживаемости, и его следует предлагать лишь при наличии соответствующих клинических показаний.
