Атипичные невусы (АН) — это меланоцитарные невусы, которые могут проявлять ABCD-признаки меланом и при которых наблюдается повышенный риск развития меланомы. Со времени первого описания АН прошло 30 лет, но по поводу определения и лечения данного поражения до сих пор ведутся дискуссии. Пациенты с АН составляют значительную часть наблюдающихся в общих дерматологических клиниках и специализированных центрах пигментных поражений, а также поступающих в дерматологические хирургические клиники для проведения иссечения поражения. Именно поэтому крайне важно, чтобы все практикующие дерматологи понимали сложность этого диагноза и проблемы ведения таких пациентов.
В данной статье на сайте будут рассмотрены диагностика, клиническое обследование, подходы к лечению данного заболевания и методы проведения биопсии кожи, а также будущие перспективы лечения пациентов и передовые технологии в области методов визуализации.
а) Историческая справка. В 1978 г. Уоллас X. Кларк (Wallace Н. Clark) и его коллеги впервые выделили АН (невус «В-К» Кларка) как клинико-патологическую единицу. Они описали АН как особые невусы, которые могут прогрессировать в меланому. Для обозначения таких невусов в литературе используется несколько терминов, в том числе «диспластический невус» (ДН) и «невус Кларка».
В 1992 г. на конференции Национального института здравоохранения США были разработаны рекомендации относительно клинически атипичных невусов, в то время как при патологической оценке невусы с дисплазией стали описывать как «невусы с нарушениями архитектоники». На сегодняшний день некоторые врачи используют термины АН и ДН как синонимы. В настоящей статье на сайте мы будем использовать термин «АН» для клинически атипичных невусов, а «ДН» — для невусов с патогистологически подтвержденной дисплазией.
Несколько определений и критериев было предложено и для синдрома семейных атипичных родинок и меланомы (САРМ), в том числе на вышеупомянутой конференции в 1992 г., где его определили как: 1) развитие меланомы у родственников первой или второй ступени; 2) большое число родинок (часто больше, чем 50), при этом некоторые из них являются атипичными и разновеликими; 3) родинки, которые демонстрируют отдельные гистологические признаки дисплазии, определенные на конференции. Кроме того, в других источниках синдром САРМ определяют как наличие двух или более членов семьи с АН и по крайней мере одного члена семьи с меланомой.
Синдром атипичных родинок также был описан как наличие 503-1004 или более меланоцитарных невусов, по крайней мере один из которых превышает 8 мм в диаметре, а один имеет клинические атипичные (ABCD) признаки. В 1980 г. для комбинации спорадических ДН с несемейными случаями меланомы был предложен термин «синдром диспластических невусов».
б) Эпидемиология. Клинически АН отмечается у 17% европеоидов. Патогистологически АН выявляется примерно у 10%. АН встречается гораздо чаще (в 34-59% случаев) среди пациентов с меланомой в анамнезе, у светлокожего населения при наличии обычных меланоцитнарных невусов и при хроническом воздействии солнца. Снижение заболеваемости наблюдается с увеличением возраста пациентов. АН, как правило, развиваются в детстве и могут наблюдаться в течение всего подросткового возраста.
в) Патофизиология. АН могут быть наследственными или спорадическими поражениями. Они демонстрируют измененные паттерны экспрессии некоторых генов, в том числе р16 и р53, с более высокими индексами пролиферации и микросателлитной нестабильности по сравнению с доброкачественными невусами. Кларк первоначально описал АН как часть прогресса опухоли из невуса в меланому. Однако, в отличие от моделей развития дисплазии в прогрессирующую карциному при других заболеваниях, таких как рак толстой кишки, нет никаких доказательств того, что прогрессирование АН в меланому идет с большей скоростью, чем у обычных невусов.
Многочисленные исследования патологической связи между меланомой и ранее существовавшими невусами продемонстрировали аналогичные показатели для обычных невусов и ДН. Это означает, что риск злокачественной трансформации ДН не больше, чем у обычных невусов, и более агрессивная тактика лечения не требуется.
В основном встречаются спорадические АН, а тип наследования семейных АН считается аутосомнодоминантным. С меланомой считают связанными генеративные мутации в трех генах: CDKN2A, CDK4 и СММ1. В 40% случаев САРМ наблюдается мутация в локусе CDKN2A, что ведет к нарушению экспрессии гена р16 и синтеза ARF белков-супрессоров опухолевого роста.
а - Меланома поясничной области ассимметричной узловой формы у мужчины 59 лет.
Два года назад длительно существующий пигментный невус стал увеличиваться.
Месяц назад произошло его травмирование, после чего опухоль стала быстро расти.
Иссечение, гистология — изъязвленная эпителиоидно-клеточная меланома, малопигментированная, III уровень инвазии, толщина — 10 мм.
б - Узловая меланома правого предплечья у 47-летнего мужчины.
На этом месте с детства имелся меланоцитарный невус, 9 месяцев назад опухоль стала медленно увеличиваться.
Несмотря на это пациент поехал отдыхать на Черноморское побережье, после чего отметил бурный рост образования.
При осмотре также выявили увеличение подмышечных лимфоузлов.
г) Риск развития меланомы у пациентов с атипичными невусами. У пациентов с АН риск развития меланомы по сравнению с общей популяцией повышен. В то время как риск развития меланомы в общей популяции составляет около 1,93%, у пациентов с АН он повышается в 2-12 раз в зависимости от количества невусов. Кроме того, у пациентов с синдромом атипичных родинок 10-летний совокупный риск развития меланомы достигает 10,7%. Однако, как было отмечено выше, нет никаких доказательств того, что данное поражение прогрессирует в меланому чаще, чем обычные невусы. Большинство меланом — около 75% — возникают de novo. Удаление АН не является эффективным средством профилактики меланомы, и в качестве стандартного подхода не следует рассматривать биопсию каждой атипичной родинки.
У пациентов с АН следует вести наблюдение за подозрительными поражениями, учитывая более высокий риск развития меланомы, а при подозрении на меланому после всестороннего интегративного обследования каждого отдельного пациента должна проводиться биопсия отдельных поражений.
д) Клинические проявления. Клинически АН были описаны как меланоцитарные поражения >5 мм в диаметре с мозаичной пигментацией, нерегулярными границами и асимметрией. Как правило, они больше, чем обычные невусы, и их цвет может варьировать от розового и рыжевато-коричневого до темно-коричневого. У пациентов часто имеются свои особые паттерны, характерные для одного или для нескольких различных типов АН. АН могут отвечать ABCD-критериям меланомы (асимметрия, нерегулярность границ, мозаичность пигментации и большой диаметр), следовательно, эти поражения могут наводить на мысль о меланоме.
Несмотря на то что УФ-облучение влияет на развитие АН и они чаще встречаются на доступных инсоляции участках кожи, АН может возникнуть на любом участке тела, включая закрытые области. Диагноз АН, как правило, ставят на основе вышеупомянутых критериев, однако может наблюдаться несоответствие между клиническими проявлениями и патогистологическими признаками атипии и дисплазии. Именно поэтому, если возникают симптомы, подозрительные в отношении меланомы, в том числе зуд, кровотечение, быстрый рост или другие клинические изменения, следует исключить меланому с минимальными клиническими признаками. В одном исследовании корреляция между клинической атипией и гистологической дисплазией составила 27% для малых невусов (3-5 мм) и 70% для больших невусов (более 5 мм).
е) Тактика ведения. Основной целью дерматологов при ведении пациентов с АН является раннее обнаружение меланомы и одновременно сведение к минимуму количества ненужных биопсий. На сегодняшний день при дифференциальной диагностике АН с меланомой большинство дерматологов полагаются на клинические признаки. В ряде случаев диагноз АН может быть поставлен клинически, без проведения биопсии, с использованием характеристик, описанных ранее. Многие дерматологи используют для диагностики дерматоскопию (эпилюминесцентную микроскопию) или метод цифровой фотографии всех кожных покровов (ЦФКП), эти методы будут обсуждаться позже. При возможности врачи должны выполнять эксцизионную биопсию любого пигментного поражения, подозрительного в отношении меланомы.
ж) Информирование пациента. Знания пациента относительно АН могут варьировать от недостаточной осведомленности до крайнего беспокойства и страха перед меланомой, а также потребности в многочисленных хирургических вмешательствах. Информирование пациентов имеет решающее значение в лечении АН. Пациенты должны быть осведомлены о природе АН. Им следует знать о том, что подавляющее большинство поражений не являются предраковыми и, следовательно, не прогрессируют в злокачественную меланому (ЗМ). Тем не менее пациенты должны быть внимательны относительно любых новых или ранее существовавших поражений, которые внезапно начинают проявлять тревожные признаки. Врачи могут научить пациентов осматривать кожу самостоятельно, а также определять ABCD-признаки меланомы и подозрительные симптомы. Пациенты должны знать о таких тревожащих симптомах, как зуд и кровотечение, а также о том, когда необходимо обратиться в клинику для оценки поражения врачом.
Врачам следует посоветовать пациентам использовать адекватную защиту от солнца (шляпы, накидки, солнцезащитный крем с минимальным защитным фактором 30, нахождение в тени и повышенную защиту от полуденного солнца). При обсуждении с пациентами вопроса о клинической значимости АН следует подчеркнуть следующие факты.
- АН являются типом невусов, при которых риск развития меланомы слегка повышен.
- Большинство меланом возникают de novo, но важно следить за невусом, чтобы не пропустить какие-либо подозрительные изменения. Очень важно также следить за новыми подозрительными поражениями, возникающими на нормальной коже.
- АН может контролироваться клинически и не подлежит удалению, если нет изменений, которые наводят на мысль о меланоме.
- Систематическое удаление АН не снижает риск развития меланомы. Таким образом, тактикой ведения пациента являются регулярные осмотры и тщательное наблюдение, а не постоянное удаление родинок.
- Для профилактики развития меланомы следует самостоятельно осматривать любые пигментные поражения, чтобы не пропустить тревожные симптомы, которые не наблюдаются в других АН.
- Защита от солнца и самостоятельный осмотр кожи играют огромную роль в профилактике развития меланомы.
и) Обследование пациента. У некоторых пациентов могут наблюдаться лишь несколько АН, а у некоторых — сотни. При оценке АН основная цель заключается в том, чтобы исключить меланому. Если при клиническом и дерматоскопическом исследовании поражения наблюдаются его симметрия, однородность пигментации, а также отсутствуют дерматоскопические тревожные признаки, то врачу следует наблюдать поражение и документировать его особенности, какие-либо конкретные клинические или дерматоскопические характеристики и (или) визуализировать его для краткосрочного мониторинга. Пациенту следует дать указания следить за поражением путем самостоятельного осмотра кожи и уведомлять врача о любых изменениях.
к) Обследование пациента с многочисленными атипичными невусами. Для пациентов с многочисленными АН может оказаться полезным системный подход. Один из методов осмотра схож с техникой исследования биоптата патологоанатомом. Изначально врач осматривает пациента на «малом увеличении», чтобы оценить характерные паттерны родинок и невусов, отметив при этом их размер, форму и цвет. Любые пигментные поражения, отличающиеся от этих паттернов («гадкие утята»), или поражения, которые настораживают пациента или врача по любой другой причине, дополнительно оцениваются на большом увеличении с помощью дерматоскопии.
л) Современные методы оценки атипичных невусов:
1. Дерматоскопия — метод исследования, при котором для визуализации глубокой пигментации, а также внутрикожных стромальных и сосудистых структур используется портативная люминесцентная увеличивающая линза. Это наиболее широко используемый диагностический инструмент для исследования пигментных поражений in vivo. При классической дерматоскопии используется неполяризованный источник света. Чтобы избежать отражения света от поверхности кожи, требуются прямой контакт с кожей и жидкая межфазная поверхность. На сегодняшний день при дерматоскопии используют поляризованный свет. Дерматоскопия помогает исследовать глубокие пигментные паттерны и исключить их злокачественные характеристики, а также осуществлять клинический мониторинг АН. Возможность диагностики меланомы значительно повышается, когда дерматологи не просто осматривают пациента, а используют дерматоскопию.
Однако точность метода снижается, когда врачи используют его без предварительного обучения. Именно поэтому специалистам рекомендуется пройти соответствующие курсы, тем самым результаты внедрения дерматоскопии в клиническую практику будут оптимизированы.
2. Метод ЦФКП. ЦФКП — еще один инструмент, который в настоящее время используется при ведении пациентов с АН. Профессиональный фотограф в стандартных положениях выполняет фотографии всех кожных покровов для полной оценки всех невусов пациента. Могут быть выполнены также фотографии крупным планом и дерматоскопические фотографии отдельных невусов. Во время последующих посещений врачи сравнивают кожу пациентов с исходными фотографиями, оценивая клиническую стабильность невусов и любые новые или настораживающие изменения. Метод ЦФКП особенно полезен для пациентов с многочисленными клинически сложными АН или для пациентов с высоким риском развития меланомы, так как ЦФКП позволяет выявить ранние незначительные изменения и своевременно поставить диагноз «меланома». Кроме того, метод позволяет снизить количество ненужных биопсий и преодолеть тревожность пациента.
Недостатками метода ЦФКП является его стоимость и потребность в материально-техническом обеспечении для обработки изображений, а также длительность выполнения полного обследования кожи. Тем не менее ЦФКП может значительно повысить эффективность ведения особо сложных и (или) беспокойных пациентов с АН. Даже если в клинике не используется данный метод, врачи могут информировать пациентов о такой возможности, направлять их в специализированные клиники, а также сотрудничать с этими клиниками в отношении ведения пациентов с высокой степенью риска.
3. Биопсия. Если у врача возникают подозрения относительно меланомы, должна быть выполнена биопсия, так как патогистологическое исследование является «золотым стандартом» ее диагностики. Если это возможно, следует выполнять эксцизионную биопсию, чтобы избежать ошибки в выборе места забора биопсии, а также чтобы патологоанатом мог оценить все поражение и провести точное патогистологическое стадирование в случае обнаружения меланомы. Кроме того, полное удаление АН с помощью эксцизионной биопсии помогает избежать рецидивирования и потенциального прогресса атипии, описанного как развитие псевдомеланомы. Еще одним преимуществом эксцизионной биопсии является удаление подозрительных очагов в областях, которые пациенту трудно осматривать самостоятельно.
Различают бритвенную биопсию, прицельную биопсию с помощью щипцов и эллиптическое иссечение. Метод выбирают в зависимости от клинической оценки поражения и предпочтений врача. Недавнее исследование показало, что меланоцитарные поражения могут микроскопически распространяться в латеральных направлениях до 1,2 мм. Следовательно, при выполнении эксцизионной биопсии ДН, независимо от используемого метода, врачи должны отступать на 1-2 мм от края поражения, если это возможно.
В зависимости от размера пигментного поражения прицельную биопсию с помощью щипцов и эллиптическое иссечение следует выполнять с отступом на 1-2 мм от края поражения и глубиной до подкожно-жировой клетчатки, тем самым удаляя все поражение целиком. При подозрении на меланому этот метод позволяет не рассечь поражение и осуществить наиболее точное стадирование опухоли. Важно продумать следующий шаг и, если требуется более широкое иссечение, обеспечить закрытие дефекта эксцизионной биопсии вдоль линий натяжения кожи (например, при поражении рук или ног выполнять иссечение параллельно оси конечности). При выполнении плоской биопсии, в дополнение к отступу на 1-2 мм от края поражения, глубина иссечения должна составлять не менее 1 мм, в зависимости от клинических границ поражения, чтобы избежать рассечения опухоли и обеспечить полное гистологическое удаление. Поверхностные бритвенные биопсии не следует выполнять при подозрении на меланому. Бритвенные биопсии связаны с более высокой частотой рецидивов ДН, предположительно из-за трудности полного гистологического удаления поражения.
Кроме того, из-за более высокой частоты рассечения меланом при выполнении бритвенных биопсий наблюдается более высокая потребность в выполнении биопсий сигнальных лимфоузлов, так как глубина инвазии опухоли остается неясной. Однако бритвенные биопсии могут оказаться предпочтительными при определенных обстоятельствах. Врачи могут выполнять бритвенную биопсию поражений без тревожных атипичных признаков, плоских и крупных поражений, в местах с высоким напряжением кожи, где закрытие раны происходит с определенными трудностями, а также у пациентов с противопоказаниями к более инвазивным процедурам.
м) Патогистологическая оценка и ведение диспластических невусов. Гистологически ДН характеризуются нарушениями архитектоники и цитологической атипией, что включает в себя пролиферацию в базальном слое атипичных (лентигинозных или эпителиоидных) меланоцитов и наличие как минимум двух из следующих критериев: 1) пластинчатый или концентрический эозинофильный фиброз; 2) неоваскуляризация; 3) воспалительный ответ; 4) слияние эпидермальных гребней. Патогистологическое заключение может варьировать в зависимости от выполняющего оценку патологоанатома и (или) учреждения, где исследуется поражение. Некоторые патологоанатомы выделяют только ДН высокой степени (тяжелые), в то время как другие оценивают степень дисплазии — легкую, умеренную, тяжелую или промежуточные (то есть легкую — умеренную, умеренную с очагами тяжелой и т.д.). Поскольку градация ДН субъективна и зависит от интерпретации биоптата, среди патологоанатомов наблюдаются значительные разногласия относительно градации ДН. При сложных меланоцитарных поражениях нередко необходимо проконсультироваться с несколькими патологоанатомами.
н) Повторное иссечение. Если заключением по биоптату является ДН и получены отрицательные хирургические края, повторное иссечение поражения не требуется, так как нет данных о том, что полностью удаленные ДН прогрессируют в меланому. Тем не менее некоторые врачи могут рекомендовать повторное иссечение тяжелых ДН с отступом от края опухоли на 5 мм, так как рассматривают их как ЗМ in situ. Это связано с тем, что градация ДН может отличаться у разных патологоанатомов, и часто ведутся дискуссии относительно дифференциальной диагностики ДН и ЗМ in situ. До того как будут выполнены исследования относительно отступов при иссечении тяжелых ДН и факторов риска их малигнизации, многие клиники будут проявлять осторожность и осуществлять повторное иссечение.
До сих пор нет рекомендаций по лечению ДН после выполнения биопсии и получения положительных хирургических краев. В зависимости от степени дисплазии некоторые врачи предпочитают выполнять повторное иссечение ДН, чтобы исправить ошибку в выборе места биопсии и избежать рецидивирования. Недавний опрос с участием 101 дерматолога из Чикаго показал, что решение о повторном иссечении или наблюдении невусов зависит от степени их дисплазии и хирургических краев; 21% опрошенных предпочитают повторное иссечение ДН легкой степени при получении положительных хирургических краев, 81% будут повторно иссекать ДН умеренной степени, и 95% будут проводить повторное иссечение ДН тяжелой степени. Когда хирургические края оказываются отрицательными, 9% предпочтут повторно иссечь ДН умеренной степени, а 55% — ДН тяжелой степени. Однако учитывая, что недавние исследования показали аналогичную частоту рецидивирования после биопсии и схожий риск прогрессирования в меланому у ДН и обычных невусов, остается неясным, необходимо ли для предотвращения меланомы повторное иссечение не полностью удаленных ДН легкой и умеренной степени.
Было проведено несколько исследований относительно наблюдения пациентов после получения положительных хирургических краев в биоптатах ДН легкой и умеренной степени.
В одном из исследований с участием небольшого количества пациентов с 26 ДН прогрессирования в меланому за средний период наблюдения, равный 6,12 года, не наблюдалось. Был отмечен также низкий уровень клинического рециди-вирования (3,6% у 195 ДН по сравнению с 3,3% у 61 обычного невуса) в течение минимум 2 лет наблюдения. Можно предположить, что наблюдение может быть безопасной альтернативой повторному иссечению не полностью удаленных ДН легкой и умеренной степени. Однако для разработки руководств по лечению ДН необходимы дальнейшие крупные исследования.
о) Наблюдение. Существующие и новые повреждения должны тщательно контролироваться врачом относительно появления тревожных симптомов. Пациент должен самостоятельно осматривать кожу между визитами в клинику. Риск развития меланомы сохраняется в течение всей жизни. Обязательными являются регулярные самостоятельные осмотры кожи и посещения дерматолога. Частота визитов обычно колеблется от 6 до 12 мес в зависимости от тяжести невусов, анамнеза пациента, а также от риска развития меланомы.
п) Будущие направления лечения атипичных невусов - перспективные технологии. Одной из передовых технологий, которую можно применить для диагностики пигментных поражений, является мультиспектральная визуализация. При ней для получения изображений пигментированного поражения на различной глубине от поверхности кожи (до 2 мм) используются различные длины волн света (400-1000 нм). На сегодняшний день доступно два устройства мультиспектральной визуализации для спектрофотометрического внутрикожного анализа: SIAscope (разработан компанией Astron Clinica, Toft, Cambridgeshire, UK, продается компанией Biocompatibles с 2009 г.) и MelaFind (MELA Sciences, Inc., Ирвингтон, Нью-Йорк).
SIAscope излучает восемь различных длин волн света в диапазоне от 400 до 1000 нм и позволяет получить информацию о цвете поражения, наличии в эпидермисе и дерме меланина, а также сосудов и коллагена, что затем интерпретируется врачом. Предварительные исследования, проведенные Монкриффом (Moncrieff) и соавт., показали, что наличие меланина в дерме, зон зазора между молекулами коллагена и нарушений кровообращения с образованием эритематозных пятен коррелирует с обнаружением меланомы в исследовании со специфичностью, равной 83%, и чувствительностью, равной 80%. В 2009 г. Глад (Glud) и соавт. провели проспективное исследование по сравнению SIAscope и дерматоскопии в отношении диагностики меланомы. Авторы обнаружили, что чувствительность дерматоскопии составила 92% по сравнению со 100% у SIAscope, однако специфичность дерматоскопии составила 81% по сравнению с 59% у SIAscope. Авторы пришли к выводу, что в целом дерматоскопия остается методом выбора для диагностики пигментных нарушений, но при помощи SIAscope можно создать дерматоскопические изображения и тем самым помочь врачам научиться распознавать специфические поражения. MelaFind, который был одобрен FDA, излучает 10 различных длин волн света в диапазоне от 430 до 940 нм.
При использовании алгоритма классификации он позволяет определить степень дезорганизации пигментированных поражений (высокая или низкая), что помогает решить, следует ли проводить биопсию. Для принятия окончательного решения с помощью MelaFind особенности поражения сравнивают с базой данных, а также используют алгоритм классификаций поражений, чувствительность которого при выявлении меланомы составила более чем 95%. MelaFind в данный момент не предназначен для оценки беспигментных поражений, для поражений, расположенных в отдельных областях (на акральных участках, на слизистых оболочках, в подногтевых областях), для поражений в областях образования рубцов и для пигментных поражений <2 мм в диаметре.
Предварительные исследования по использованию MelaFind для диагностики меланомы показали, что его чувствительность составляет 98-100%, а специфичность — 44-85%. В 2010 г. проведено проспективное многоцентровое слепое исследование по использованию MelaFind для выявления меланомы. Было обнаружено, что при выполнении биопсии с помощью MelaFind чувствительность метода составила 98,4%, в то время как при выполнении биопсии врачом чувствительность равна 78%. Специфичность биопсии с помощью MelaFind составила 9,9% по сравнению с 3,7% при выполнении биопсии врачом.
Авторы пришли к выводу, что MelaFind может стать полезным инструментом для дерматологов при оценке пигментных поражений. Необходимы дальнейшие исследования конкретных клинических применений данного метода.
Другими развивающимися технологиями являются: микроскопия с общим фокусом, которая с использованием точки освещения обеспечивает изображения горизонтальных плоскостей ткани высокого разрешения; оптическая когерентная томография, которая с помощью инфракрасного света обеспечивает изображения сагиттальных плоскостей ткани; электрический импеданс, который демонстрирует электрические различия у злокачественных и доброкачественных клеточных или тканевых структур; генетическое исследование эпидермиса, которое позволяет оценить роговой слой эпидермиса неинвазивно, с помощью клейкой ленты. Ультразвуковое исследование (УЗИ), МРТ, динамическая инфракрасная визуализации, фотоакустическая микроскопия и другие современные методы могут быть использованы для более ранней и более точной диагностики меланомы. Многие из этих технологий до сих пор изучаются. Идеальный диагностический метод должен быть высокочувствительным и специфичным и в то же время практичным и экономически эффективным, а также легко интегрироваться в клиническую практику.
р) Резюме. АН — это меланоцитарные невусы, которые могут проявлять ABCD-признаки меланомы. У пациентов с АН повышен риск развития меланомы. Крайне важно, чтобы все практикующие дерматологи понимали сложность данного диагноза и информировали пациента о значении АН, а также о необходимости регулярного мониторинга поражения. Дальнейшие исследования в области технологий визуализации и хирургического лечения АН, в том числе относительно методов биопсии и проведения повторного иссечения, будут способствовать дальнейшему улучшению лечения и наблюдения пациентов с АН.
