а) Эпидемиология и клинические проявления. Выбухающая дерматофибросаркома (ВДФС) является редким локально агрессивным мезенхимальным новообразованием с низким злокачественным потенциалом.
Заболеваемость колеблется от 0,8 до 4,5 случая на 1 млн населения в год, что составляет от 2 до 6% всех сарком мягких тканей, выявляемых в США. Обычно опухоль наблюдается у людей среднего возраста, причем у мужчин чаще, чем у женщин (соотношение 3:2). Она может проявляться как эритематозная или фиолетовая бляшка или же как экзофитная опухоль, окруженная телеангиэктазиями.
Наиболее частыми локализациями ВДФС являются туловище (47%), нижние конечности (20%), верхние конечности (18%), а также голова и шея (14%). Изначально повреждение растет медленно, в радиальных направлениях, с сопутствующими периферическими узелками. При отсутствии лечения поражение начинает расти вертикально с инвазией в подлежащие структуры, включая подкожную жировую клетчатку, фасции, мышцы или кости. Периферические узелки сливаются в большую опухоль, что придает поражению выбухающий вид.
Диагностика заключается в гистологической оценке биоптата, часто с использованием иммуногистохимических красителей, прежде всего CD34, гиалуроната и виментина, а также фактора ХШа и S100, окраска которыми должна быть отрицательной.
б) Патогенез. ВДФС характеризуется определенной цитогенетической аномалией. В 1997 г. Саймон (Simon) и соавт. выявили гибридный ген COL1A1/ PDGFB, получающийся в результате реаранжировки расположенных в 17q21 участков гена COL1A1 в 17q22 и экзона 2 гена PDGF в 22ql3.1. Эта транслокация обусловливает нарушение регуляции экспрессии тромбоцитарного фактора роста β (PDGFB), что приводит к непрерывной аутокринной активации тирозинкина-зы PDGF рецептора В (PDGFRB).
Полагают, что этот механизм имеет основополагающее значение для развития ВДФС, так как данный гибридный ген выявляется почти во всех случаях. Продукт гибридного гена COL1A1/PDGFB стал мишенью для молекулярного диагностического теста, а также для разработки новых молекулярных терапевтических возможностей.
в) Лечение. Стандартом лечения пациентов с локализованной ВДФС является полная резекция поражения до получения отрицательных хирургических краев.
В руководствах NCCN рекомендуют тщательную гистологическую оценку всех хирургических краев, когда это возможно, и применение различных подходов, таких как МОМ, модифицированная МОМ (МОМ с дополнительной оценкой хирургических краев с использованием стандартных красителей), иссечение с тщательной оценкой хирургических краев, иссечение с отступом от края опухоли на 2-4 см глубиной до фасции, мышцы или надкостницы, до получения отрицательных хирургических краев, когда это возможно.
Недавние исследования, проведенные в разных частях мира, показали независимо друг от друга значительное снижение частоты рецидивирования (до 10%) по сравнению с таковой в более ранних исследованиях (20-60%). При ВДФС наблюдаются высокие показатели эффективности МОМ, особенно в таких анатомически сложных областях, как голова и шея, с частотой развития местных рецидивов, равной 1,5%.
Эффективность ЛТ в качестве первичного лечения ВДФС является темой дискуссий, особенно учитывая скудность данных. На сегодняшний день ЛТ обычно не назначается в качестве монотерапии и используется в основном как адъювантное лечение, когда путем иссечения не могут быть получены отрицательные хирургические края.
Метастазы в лимфатические узлы при ВДФС наблюдаются крайне редко. Несмотря на то что по поводу подхода к лечению ведутся дискуссии, проводить лимфаденэктомию обычно рекомендуют пациентам с вовлечением лимфоузлов. В очень редких случаях развития гематогенных метастазов наиболее широко распространенным местом их появления являются легкие, затем мозг, кости и мягкие ткани. При изолированной операбельной метастатической опухоли рекомендуется ее резекция.
В неоперабельных случаях и при метастазировании показано системное лечение. Как обсуждалось ранее, в большинстве случаев ВДФС выявляется характерный продукт гибридного гена COL1A1/PDGFB, который является молекулярной мишенью низкомолекулярных ингибиторов тирозинкиназы, таких как иматиниб, сунитиниб и сорафениб. Иматиниб обычно используется при хроническом миелолейкозе и гастроинтестинальных стромальных опухолях. Он подавляет PDGFR и другие рецепторы тирозинкина-зы, такие как c-kit.
В многочисленных исследованиях, в том числе и в крупных ретроспективных и многоцентровых проспективных клинических испытаниях (фаза II), была продемонстрирована эффективность иматиниба у большинства пациентов с ВДФС на поздних стадиях с наличием данной характерной транслокации. Интересно, что в одном клиническом случае у пациента с местнораспространенной ВДФС с отсутствием транслокации 17,22, что было показано при помощи полимеразной цепной реакции с обратной транскриптазой, наблюдался частичный ответ на лечение иматинибом.
Этот результат обусловил интерес к изучению использования иматиниба в качестве неоадъювантной терапии больших неоперабельных или рецидивирующих опухолей. Ранние исследования продемонстрировали обнадеживающие результаты, в том числе возможность более ограниченного иссечения и реконструкции и улучшение показателя получения отрицательных хирургических краев. В настоящее время в руководствах NCCN до назначения иматиниба рекомендуют проводить молекулярный анализ. В США и в Европе иматиниб используется у взрослых пациентов с неоперабельной рецидивирующей и (или) метастатической ВДФС (рис. ниже).
А. Пациент с большой рецидивирующей выбухающей дерматофибросаркомой на левой верхней части спины. Пациент получал иматиниб, чтобы уменьшить размер повреждения до проведения операции Моса. B. Выбухающая дерматофибросаркома значительно уменьшилась в размере после 6 нед терапии иматинибом. C. Образование продолжало уменьшаться в размере, и после 9 нед приема иматиниба его было гораздо проще удалить с помощью микрографической операции Моса [опубликовано с разрешения доктора Дезире Ратнер (Desiree Ratner)]
Лечение распространенных НМРК, похоже, вступает в новую фазу развития, поскольку обнаруживаются все новые молекулярные мишени, и результаты исследований находят свое практическое применение. Темпы развития молекулярной медицины обнадеживают врачей и пациентов, однако беспокойство вызывают побочные эффекты, которые еще предстоит исследовать. С появлением новых репа-ратов улучшается прогноз у пациентов с поздними стадиями заболеваний, при которых лишь поколение назад врачи ничем не могли помочь.
