P.S. Злокачественные поражения кожи в России лечат в онкологических медицинских учреждениях - врачи онкологи. В России многие методы не входят в компетенцию дерматологов, пластических хирургов и не могут быть использованы. В протоколах США есть спорные моменты, которые не соответствуют клиническим рекомендациям РФ - они оставлены в статье без изменений.
а) Эпидемиология немеланомных видов рака кожи. Злокачественные опухоли кожи делятся на две основные группы: злокачественные маданомы (ЗМ) и немеланомный рак кожи (НМРК). Термин «НМРК» охватывает широкий спектр видов рака кожи, включая базально-клеточную карциному (БКК), плоскоклеточный рак кожи (ПКРК), выбухающую дерматофибросаркому (ВДФС), кожные лимфомы, опухоли придатков и карциному из клеток Меркелл (ККМ).
К НМРК не относят лишь злокачественные меланоцитарные новообразования. Подавляющее большинство НМРК составляют БКК и ПКРК (75-80 и 20-25% соответственно), и они встречаются приблизительно в 18-20 раз чаще, чем ЗМ. В этой статье на сайте основное внимание будет уделено лечению распространенных БКК, ПКРК, ВДФС и ККМ.
Заболеваемость НМРК выше всего Австралии, а ниже всего — в некоторых частях Африки.
Число случаев НМРК в США превышает общее количество случаев рака легких, молочной железы, простаты и толстой кишки. Каждый год в одних только США выявляют более 1 млн новых случаев НМРК, и с 1960-х годов частота их встречаемости возросла с 3 до 8%. Многие считают, что НМРК являются наиболее часто диагностируемыми злокачественными опухолями во всем мире.
б) Заболеваемость БКК и факторы риска. БКК является наиболее распространенным видом рака во всем мире. По оценкам, в США годовая заболеваемость БКК составляет 0,1-0,5%. Заболевание особенно распространено у светлокожего населения. Предполагаемый риск развития БКК в течение жизни у светлокожей популяции в США достигает 30%. У мужчин заболеваемость примерно на 30% выше, чем у женщин, и она увеличивается с возрастом. Интересно, что заболеваемость БКК среди американцев до 40 лет, особенно среди женщин, растет.
В развитии БКК определенную роль играют как экологические, так и генетические факторы: они включают в себя УФ-излучение, воздействие мышьяка [20-22], лучевую терапию (ЛТ) в анамнезе, иммуносупрессию (ИС) (в том числе после трансплантации органов, при ВИЧ-инфекции или при хроническом применении стероидов из-за аутоиммунных расстройств). Риск повышен у людей со светлой кожей, светлым цветом глаз, рыжими волосами, североевропейского происхождения, пожилого возраста.
При наличии в анамнезе веснушек, солнечных ожогов до образования пузырей, посещений солярия, курения и генетических заболеваний, таких как синдром базальноклеточного невуса (СБКН) и буллезного эпидермолиза, риск развития заболевания также растет.
УФ-излучение является одной из наиболее важных причин возникновения БКК. В дополнение к общей дозе продолжительность и вид излучения также влияют на развитие БКК. Недавние исследования показали, что одномоментное интенсивное нарастающее воздействие УФ-излучения увеличивает риск развития БКК сильнее, чем более хроническое воздействие аналогичными дозами УФ-излучения за тот же период времени.
Были также проведены исследования, в которых показано, что детство и юность являются критическими периодами для формирования факторов риска развития БКК, тем самым подчеркивается важность принятия ранних фотозащитных мер. Некоторые факторы, связанные с образом жизни, например курение, также вносят свой вклад в развитие БКК.
Развитие БКК также зависит от путей роста, апоптоза и дифференцировки кератиноцитов и от генов, которые влияют на иммунную реакцию, например CTLA1. Знание этих генетических аномалий поможет лучше понять патогенез БКК.
в) Патогенез БКК на молекулярном уровне был изучен благодаря масштабным исследованиям с участием пациентов с СБКН и последующему обнаружению мутаций в гене-супрессоре опухолевого роста РТСН1. СБКН, также известный как синдром Горлина (Gorlin), является редким аутосомно-доминантным синдромом, при котором у пациентов в детстве развиваются многочисленные БКК. Кроме того, такие пациенты подвержены риску развития медуллобластом и рабдомиосарком.
Развитие СБКН обусловлено нарушающими функции мутациями в гене-супрессоре опухолевого роста РТСН1 на хромосоме 9q22. Данный ген является основным ингибитором сигнального пути Hedgehog (Hh), который играет важную роль в росте и структурировании эмбриона, а также в последующем поддержании гомеостаза за счет воздействия на стволовые клетки или клетки-предшественники у беспозвоночных и позвоночных организмов. Данный сигнальный путь в нормальных условиях подавлен, он активируется путем связывания трансмембранного рецептора PTCH1 Hh-лигандами, такими как ген Sonic hedgehog (SHH), Indian hedgehog (IHH) и desert hedgehog (DHH).
He связанный Hh-лигандом, рецептор PTCHI подавляет активность трансмембранного белка Smoothened (SMO). Когда Hh-лиганд связывает рецептор PTCH1, SMO высвобождается и передает сигнал дальше, что приводит к синтезу семьи факторов транскрипции Gli (рис. 1). Данная ассоциация «лиганд-рецептор» является обратимой и регулируется механизмами обратной связи, что позволяет тщательно контролировать транскрипцию и регулировать экспрессию последующих генов.
Рисунок 1. Патогенез базально-клеточной карциномы на молекулярном уровне
Регулирование сигнального пути Hh осуществляется посредством различных молекулярных каскадов, включая такие молекулы, как Ras, ядерный фактор-кВ и рецептор-а эстрогена, которые, таким образом, участвуют в процессе канцерогенеза.
Эта модель демонстрирует, как инактивирующие мутации в РТСН и активирующие мутации в SMO могут привести к конститутивной передаче сигнала к Gli и к последующим генам-мишеням. У пациентов с СБКН инактивирующая мутация РТСН1 приводит к конститутивной сверхэкспрессии SHH, который участвует в развитии БКК путем активации факторов транскрипции Gli. Последовавшие исследования показали, что примерно в 1/3 спорадических случаев БКК наблюдаются мутации РТСН1. Помимо УФ-излучения с поражением РТСН159, механизмы, связанные с мутациями SHH в спорадических БКК, вероятно, являются многофакторными и включают активирующие мутации в гене SMO, реципрокную транслокацию между хромосомами 9q22.3 и 16р, а также мутации в РТСН2.
Исследования других генетических синдромов, связанных с множественными БКК, таких как синдромы Базекса-Дюпре-Кристола (Bazex-Dupre-Christol), Ромбо (Rombo), хрящево-волосяной гипоплазии и пигментная ксеродермия, продемонстрировали значимость и других процессов в патогенезе БКК, в том числе репарации ДНК и сохранения теломеров. Недавние исследования показали и другие молекулярные пути, которые вовлечены в патогенез БКК. Сигнальный путь Wnt, как известно, играет важную роль в нормальном циклическом развитии волосяного фолликула. Рост концентрации медиатора данного пути, β-катенина, был показан при БКК как у мыши, так и у человека.
Другое исследование показало, что активный сигнальный путь Wnt вовлечен в развитие Hh-зависимых гамартом, продемонстрировав, что сверхэкспрессия антагониста Wnt, Dkkl, привела к ингибированию гамартоматозного роста у мыши.
Некоторые молекулярные каскады модулируют сигнальный путь Hh, тем самым обусловливая развитие БКК. Например, было показано, что каскад «рецептор эпидермального фактора роста (EGFR)/MEK/ERK» модулирует Gli-зависимую транскрипцию и индуцирует онкогенную трансформацию кератиноцитов человека. Вместе с геном РТСН еще одной мишенью УФ-излучения является ген-супрессор опухолевого роста р53. Он играет важную роль в регуляции клеточного цикла и апоптоза, а мутации в нем были обнаружены в 56% случаев БКК. Ген р53 может также участвовать в развитии БКК путем влияния на сигнальный путь Hh. Как было показано в одном исследовании, полная потеря р53 приводит к повышению экспрессии SMO в межфолликулярном эпидермисе у мышей.
В создании благоприятных условий для пролиферации опухолевых клеток была также продемонстрирована важная роль эпителиально-стромальных взаимодействий. В стромальных клетках, выделенных из БКК человека, наблюдаются повышенные уровни белка gremlin 1, который является антагонистом факторов продифференциации, ВМР2 и ВМР4.
г) Лечение БКК. В связи с местноинвазивным и деструктивным характером БКК лечение этой опухоли должно быть соответствующим. Большинство БКК представляют собой местное заболевание и имеют отличный прогноз. Целью лечения является полное удаление опухоли с максимальным сохранением функционирования места локализации опухоли и оптимальным косметическим эффектом. В настоящее время широко используются следующие виды лечения: криотерапия, фульгурация и кюретаж (Ф/К), хирургическое иссечение, МОМ, местное и внутриочаговое введение препаратов [5-ФХ имихимод (Имиквимод), резиквимод, ингенола мебулат, ингибиторы ЦОГ-2, циклопамин], лучевая терапия (ЛТ), ФДТ и системная химиотерапия (капецитабин, интерферон, ингибиторы EGFR, GDC-0449, LDE-225, висмодегиб).
Существуют факторы, которые определяют риск рецидивирования БКК. Они включают в себя размер опухоли, ее расположение (рис. 2), гистологический вариант, наличие периневральной инвазии и клинически нерегулярных границ, иммунный статус пациента, рецидивирующие поражения в анамнезе и факт воздействия радиации на пораженную область. Для проведения соответствующего лечения должны учитываться эти факторы риска, а также особенности различных вариантов лечения, в том числе связанные с ними риски, осложнения, косметический эффект и необходимость в повторном проведении процедур.
Рисунок 2. Области лица с высоким риском развития базально-клеточной карциномы
Было проведено несколько исследований различных характеристик БКК и их влияния на риск рецидивирования опухоли. В руководствах NCCN оценены факторы риска рецидивирования БКК, а также предлагаются методы первичного лечения БКК с низким и высоким риском рецидивирования (табл. 1, рис. 3).
Рисунок 3. Алгоритм лечения базально-клеточной карциномы
Большинство НМРК имеют низкий риск рецидивирования, и их можно успешно лечить такими методами, как Ф/К, хирургическое иссечение, криотерапия, ФДТ и применение местных препаратов. Пациентам с БКК, у которых есть противопоказания к хирургическому лечению, может быть назначена лучевая терапия. Уровень местнорегионарного контроля опухоли в течение 4 лет при данном методе лечения составляет 86% со средним временем развития рецидивов, равным 40,5 мес. Применение лучевой терапии может быть ограничено у пациентов с опухолями, расположенными вблизи глаз или на веках, которые могут трудно поддаваться лечению, а уровень облучения будет приближаться к максимально безопасной прижизненной дозе.
Лучевая терапия противопоказана при синдроме Горлина, а также при рецидивировании БКК после предшествующей лучевой терапии.
При некоторых БКК, в зависимости от их размера и местоположения, а также клинических и гистологических факторов, наблюдается более высокий риск рецидивирования. На сегодняшний день доказательств эффективности тех или иных вариантов лечения БКК немного, так как редко проводятся рандомизированные проспективные исследования, где сравнивают различные подходы и частоту развития рецидивов при них. Согласно большому систематическому обзору исследований с участием по крайней мере 50 пациентов, которых наблюдали в течение 5 лет, общее количество первичных БКК в котором составило 9930 случаев, самый низкий уровень рецидивирования был отмечен после МОМ, затем — после хирургического иссечения, криохирургии и Ф/К.
Авторы предложили выполнять МОМ при больших, склеродермоподобных или рецидивирующих БКК, расположенных в опасных зонах (рис. 4), а также иссекать узловые или поверхностные БКК <2 см в диаметре с четкими границами, отступая на 4 мм от края опухоли. Таким же образом было предложено проводить повторное удаление первичных БКК с низким риском рецидивирования, расположенных на туловище и конечностях. У пациентов с противопоказаниями к хирургическому вмешательству авторы рекомендовали применять другие методы лечения.
Рисунок 4. Алгоритм лечения базально-клеточных карцином с высоким риском рецидивирования
Кокрейновский анализ рандомизированных контролируемых исследований частоты развития рецидивов БКК продемонстрировал, что наиболее эффективными методами лечения опухоли являются МОМ и хирургическое иссечение, далее идет лучевая терапия, криотерапия и ФДТ.
Ф/К может быть экономически эффективным и достаточным методом лечения опухолей с низким риском рецидивирования при соблюдении следующих трех условий.
1. Этот метод не следует использовать для лечения опухолей, расположенных в зоне оволосения, из-за риска распространения опухоли на волосяные фолликулы.
2. Если при выполнении Ф/К был достигнут слой подкожно-жировой клетчатки, должно быть выполнено хирургическое иссечение.
3. Если на основании клинических характеристик опухоли показано проведение кюретажа, следует выполнить биопсию, чтобы подтвердить, что патологические признаки повышенного риска рецидивирования отсутствуют. Дальнейшие рекомендации и алгоритмы лечения можно найти на веб-сайте NCCN: http://www.nccn.org.
Несмотря на то что хирургические и другие деструктивные методы лечения считаются «золотым стандартом» терапии локализованной БКК, изучение патогенеза опухоли привело к разработке таргетной терапии для более поздних стадий заболевания. Эти процедуры показаны пациентам с неоперабельными опухолями, а также при наличии метастазов. Как обсуждалось ранее, в настоящее время установлено, что сигнальный путь Hh играет решающую роль в патогенезе БКК.
В 1998 г. было выявлено, что если овцы питались полевым вьюнком, который содержит циклопамин, ингибирующий сигнальный путь Hh путем прямого связывания с SMO, у ягнят развивалась цикло-пия [89, 90]. Последующие исследования в условиях in vitro и in vivo показали, что пероральное и местное применение циклопамина замедляет рост и развитие БКК у мышей и у людей. Это привело к синтезу нового класса антагонистов Hh, которые представляют собой циклопамин с улучшенными фармацевтическими свойствами и эффективностью in vitro. В I фазе клинического исследования с участием пациентов с местнораспространенной или метастатической БКК обнадеживающие результаты показал висмодегиб (GDC-0449), ингибитор SMO.
В II фазе клинического испытания висмодегиба исследователи наблюдали настолько обнадеживающие результаты у пациентов с местнораспространенной или метастатической БКК и СБКН (с множественными БКК), что Независимый комитет по мониторингу данных рекомендовал прекратить применение плацебо. Висмодегиб продемонстрировал 30% уровень ответа у пациентов с метастатической БКК (n = 33) и 43% — у пациентов с местнораспространенной БКК (n = 63); в 21% случаев наблюдалась полная ремиссия. Более 30% пациентов отметили нежелательные эффекты лечения, такие как мышечные спазмы, алопеция, дисгевзия (нарушение вкуса), потеря массы тела и усталость; в семи случаях наблюдался летальный исход.
Приобретенная устойчивость при непрерывной терапии висмодегибом была отмечена в серии случаев у 21% пациентов (n = 28) с распространенной БКК. Пациентам с синдромом Горлина было предложено применение висмодегиба в качестве неоадъювантной терапии местнораспространенной БКК до ее резекции.
Существуют и потенциальные препятствия в использовании антагонистов сигнального пути Hh. Исследования показывают, что после значительного снижения массы опухоли как у мышей model 100, так и в клинических испытаниях LDE225 сохраняется небольшая популяция опухолевых клеток, нечувствительных к ингибированию Hh. Еще одной проблемой является развитие резистентности, обусловленной мутацией в SMO и амплификации последующих генов, включая GH2 и циклин D1. Недавно было обнаружен альтернативный ингибитор SMO — итраконазол, одобренное FDA противогрибковое средство. Он ингибирует сигнальный путь Hh путем связывания SMO на другом участке, замедляя развитие БКК у исследуемых мышей.
Итраконазол в настоящее время проходит II фазу исследования его потенциала при лечении БКК. Из-за развития побочных эффектов системных ингибиторов SMO, например потери вкуса, мышечных спазмов, потери волос, усталости и гипонатриемии, был разработан местный ингибитор SMO, LDE224, который снижает экспрессию гена Hh в большинстве обработанных им опухолей без развития данных побочных эффектов. На сегодняшний день идет разработка ингибиторов сигнального пути Hh, независимых от SMO, целью воздействия которых являются последующие гены, такие как факторы транскрипции Gli.
