P.S. Злокачественные поражения кожи в России лечат в онкологических медицинских учреждениях - врачи онкологи. В России многие методы не входят в компетенцию дерматологов, пластических хирургов и не могут быть использованы. В протоколах США есть спорные моменты, которые не соответствуют клиническим рекомендациям РФ - они оставлены в статье без изменений.
а) Заболеваемость и факторы риска плоскоклеточного рака кожи (ПКРК). ПКРК является вторым после БКК по распространенности видом злокачественных новообразований кожи у европеоидов. Он наблюдается в 1/5 части случаев всех злокачественных новообразований кожи и в 90% случаев злокачественных опухолей головы и шеи. В США показатель заболеваемости ПКР у мужчин составляет 81-136 на 100 000 населения, а у женщин — 26-59 на 100 000 населения.
Факторами риска развития ПКРК являются светлая кожа, мужской пол, пожилой возраст (>65 лет), чрезмерная инсоляция и иммуносупрессия, например после трансплантации органов. В течение последних десятилетий заболеваемость ПКРК растет. Это, вероятно, связано с несколькими факторами, одним из которых является старение популяции; заболеваемость ПКРК у людей старше 75 лет в 3 раза выше таковой у людей в возрасте от 50 до 55 лет. Кроме того, пациентам чаще стали выполнять трансплантацию органов, ИС после которой предрасполагает к развитию многочисленных ПКРК высокого риска.
Несмотря на то что большинство ПКРК на ранних стадиях являются минимально инвазивными, существует потенциал для их метастазирования. Примерно в 2-3% случаев появляются метастазы в регионарные лимфатические узлы головы и шеи, в первую очередь в околоушные лимфатические узлы.
Если ПКРК метастазируют, на них приходится 20% случаев смерти от рака кожи. Так как происходит взросление (старение) населения и продолжительности жизни пациентов с ослабленным иммунитетом, заболеваемость ПКРК, вероятно, продолжит расти.
ПКРК чаще всего развивается на открытых участках кожи, доступных для инсоляции. До 75% НМРК наблюдается в области головы и шеи. В этой же области развивается 68% всех ПКРК. Эпидемиологические исследования подтверждают роль УФ-излучения в патогенезе НМРК, поскольку более высокие показатели заболеваемости наблюдаются ближе к экватору и в районах истощения озонового слоя, таких как Австралия, где заболеваемость НМРК в год составляет примерно 1000-2000 на 100 000 населения. Страны Северной Европы имеют гораздо более низкие показатели заболеваемости НМРК.
Был отмечен рост заболеваемости НМРК после проведения трансплантации органов. В одном из исследований зарегистрировано увеличение риска развития злокачественной опухоли в 3-5 раз у пациентов после проведения трансплантации органов по сравнению с общей популяцией. Частота развития злокачественной опухоли de novo в этой группе населения в различных исследованиях колеблется в диапазоне от 6 до 18%. Интересно отметить, что виды и места локализации злокачественных новообразований у данных пациентов в значительной степени отличаются от таковых для общей популяции.
В целом наиболее широко распространенными опухолями являются рак молочной железы, простаты, толстой кишки и легкого, однако у пациентов после трансплантации чаще наблюдаются ПКРК, БКК и неходжкинские лимфомы, которые обычно расположены на голове и шее. ПКРК у пациентов с иммунодефицитом клинически ведет себя агрессивно. Имеется тенденция к развитию множественных поражений с более высокой частотой рецидивирования и метастазирования. В частности, у пациентов после трансплантации риск развития ПКРК в 65 раз больше, чем у пациентов контрольной группы того же возраста.
б) Клинические и гистологические характеристики ПКР высокого риска. Стадирование. При НМРК наиболее часто используется система стадирования AJCC на основе системы TNM. Седьмое издание AJCC (табл. 2, 3) включает в себя клинические и гистологические особенности, которые должны быть приняты во внимание, чтобы оценить прогноз и течение ПКРК.
в) Патогенез. Полагают, что ПКРК может проявляться в виде спектра прогрессивных изменений, от АК до ПКР in situ, инвазивного ПКРК и метастатического ПКР.
Согласно классической модели многостадийного канцерогенеза, мутации в генах-супрессорах опухолевого роста могут привести к развитию поражений-предшественников с повышенной генетической нестабильностью, а дополнительные мутации в онкогенах обусловливают возникновение инвазивной карциномы. В случае ПКРК механизм, приводящий к нестабильности генома, вероятно, связан с УФВ-индуцированной инактивацией р53. В одном из исследований было продемонстрировано, что у мышей с выключением гена р53 после воздействия УФВ чаще развивались АК и ПКРК. Ряд исследований подтвердил наличие мутаций р53 в большинстве случаев ПКРК.
В дополнение к характерным УФ-индуцированным мутациям (ЦЦ → ТТ и Ц → Т) было показано, что аномальная активация EGFR и Fyn из Src-семейства тирозинкиназ подавляет р53 по c-Jun-зависимому пути.
Недавно при АК и ПКРК была обнаружена амплификация и активация мутаций онкогена Ras из семейства ГТФ-связывающих белков, которые активируют Raf/Мек/Erk1/Erk2-киназный путь. Семейство протоонкогенов Ras способствует клеточному росту и пролиферации, а аномальная активация Ras может привести к формированию онкогенного фенотипа. Одно из исследований показало, что только лишь активации онкогенов Ras недостаточно, чтобы привести к ПКР, необходима еще и сверхэкспрессия Ras с активацией прогрессии клеточного цикла медиатора CDK4 или модуляция активности NF-кВ, чтобы предотвратить Ras-опосредованную остановку деления в G1 и вызвать эпидермальный онкогенез (рис. 1, 2).
Рисунок 1. Основные сигнальные пути, участвующие в развитии плоскоклеточного рака кожи. Мутации, вызванные УФВ-излучением, могут поражать несколько клеточных сигнальных путей, тем самым приводя к развитию плоскоклеточного рака кожи. Толстые стрелки означают повышение или понижение интенсивности передачи сигналов при плоскоклеточном раке. Красные Т-образные линии указывают на ингибирующие взаимоотношения
Рисунок 2. Потенциальные сигнальные пути для воздействия низкомолекулярными препаратами в целях лечения актинического кератоза и плоскоклеточного рака кожи. Показаны ключевые сигнальные пути, задействованные в развитии кожных неоплазий. Низкомолекулярные препараты, которые могут проникать в эпидермис и восполнить дефект сигнальных путей, имеют терапевтический потенциал. Стрелками обозначены стимулирующие взаимоотношения, а Т-образными линиями — ингибирующие (опубликовано с разрешения авторов
г) Лечение. Подход к лечению ПКРК зависит от классификации его риска по NCCN. NCCN считает, что высокий риск ПКРК отмечается при наличии любого из следующих факторов риска: большой диаметр (>2 см, или >1 см на щеках, лбу, волосистой части головы и шее, или >6 мм на других областях лица, гениталиях, кистях, стопах), глубина инвазии >4 мм или глубже папиллярного отдела дермы, нерегулярные границы поражения, развитие рецидива после окончательного лечения, ИС, предшествующая лучевая терапия, хроническое воспаление, быстрый рост, неврологические симптомы, периневральная или сосудистая инвазия, умеренная или слабая гистологическая дифференцировка, инфильтративный или акантолитический характер роста либо продукция муцина.
При ПКРК низкого риска NCCN считает достаточным проведение стандартного хирургического иссечения, после которого проводят оценку хирургических краев по репрезентативным срезам тканей. При ПКРК высокого риска NCCN рекомендует проводить МОМ или иссечение с тщательной оценкой всех хирургических краев. Стандартное иссечение допустимо при опухолях размером более 2 см, расположенных на туловище и конечностях (без каких-либо других факторов высокого риска), которые могут быть иссечены с отступом на 1 см от края с последующим первичным затяжением. При МОМ тщательную оценку всех краев опухоли выполняет хирург, тогда как при тщательной оценке хирургических краев это делает патологоанатом.
В систематическом обзоре при сравнении МОМ и стандартного иссечения более низкий уровень рецидивирования наблюдался при МОМ. Показатель эффективности лечения первичного ПКРК при МОМ (97%) выше, чем при стандартном иссечении (92%). Аналогичным образом показатель эффективности лечения рецидива заболевания при МОМ (90-94%) выше, чем при стандартном иссечении (77%).
ЛТ является еще одним вариантом лечения ПКРК, но ее применяют при опухолях, которые трудно поддаются лечению хирургическим путем, особенно при их локализации на веках, губах и ушах. Несмотря на то что лучевая терапия может быть использована в качестве первичного лечения ПКРК, важно отметить, что показатели эффективности лечения при хирургическом вмешательстве выше, а также существует риск развития долгосрочных последствий облучения и затруднения при планировании лечения.
Лучевая терапия в качестве монотерапии применяется у пациентов, хирургические вмешательство у которых может иметь неприемлемые косметические или функциональные последствия, а также у пациентов с неоперабельными опухолями, либо когда риск операции превышает ее пользу. При ПКРК высокого риска показатель местного контроля опухоли с помощью ЛТ составляет 80-85%. При правильном применении ЛТ может играть вспомогательную роль при восстановлении функции полости рта после операции и повышать показатели эффективности лечения ПКРК нижней губы. При агрессивном ПКРК ЛТ используется с некоторой долей эффективности в качестве адъювантной терапии при проведении хирургического лечения и химиотерапии.
Эффективность химиотерапии при метастатическом ПКРК до сих пор обсуждается. При применении комбинации цисплатина с 5-ФУ доксорубицина или блеомицина отмечают некоторую степень эффективности, а в некоторых случаях даже наблюдают полную ремиссию. При наличии отдаленных метастазов или регионарных рецидивов NCCN рекомендует рассмотреть возможность применения химиотерапии с использованием цисплатина или участия пациента в клинических исследованиях.
На сегодняшний день исследуется комбинированная терапия неоперабельных ПКРК с использованием 13-цис-ретиноевой кислоты и интерферона альфа с цисплатином и без него. Так как при некоторых ПКРК наблюдается сверхэкспрессия EGFR, в неоперабельных случаях иногда вне зарегистрированных показаний используют их ингибиторы.
В настоящее время на рынке доступно четыре ингибитора EGFR: два низкомолекулярных препарата (эрлотиниб и гефитиниб) и два вида антител (цетуксимаб и панитумумаб). Во II фазе клинического испытания монотерапия цетуксимабом показала некоторую эффективность в отношении контроля неоперабельного или метастатического ПКРК: после 6 нед лечения у 69% пациентов наблюдался контроль заболевания в той или иной степени.
Комбинация лучевой терапии и ингибиторов EGFR показала более обнадеживающие результаты по сравнению с монотерапией. В статье NEJM от 2006 г. авторы продемонстрировали медиану выживаемости, равную 49,0 мес, у пациентов с местнораспространенным ПКРК головы и шеи при применении лучевой терапии вместе с цетуксимабом по сравнению со значением 29,3 мес после одной лишь лучевой терапии. Обзор клинических случаев и результаты II фазы клинического испытания показали, что цетуксимаб в сочетании с лучевой терапией эффективнее монокомпонентного цетуксимаба; при комбинированной терапии общий ответ был получен в 50% случаев распространенного ПКР.
Так как лучевая терапия в сочетании с ингибиторами EGFR оказалась эффективной при распространенных ПКРК, в 2013 г. в Германии начали проводить крупное национальное проспективное клиническое исследование побочных эффектов со стороны кожи при облучении и при приеме цетуксимаба. При ПКРК самого высокого риска, характеризующихся лимфоваскулярной инвазией или распространением за пределы кожи, цетуксимаб в сочетании с хирургическим вмешательством и (или) лучевой терапией показал преимущества в отношении контроля заболевания в недавнем ретроспективном исследовании.
Было проведено лишь несколько исследований по сравнению адъювантной химиотерапии препаратами на основе цисплатина с адъювантным применением ингибиторов EGFR при лучевой терапии. В одном из недавних ретроспективных исследований комбинированного лечения было показано преимущество цисплатина (n = 18) по сравнению с цетуксимабом (n = 29): у 83% пациентов, получавших цисплатин, наблюдалась 3-летняя выживаемость. У пациентов, получавших цетуксимаб, данный показатель составил 18%.
Появление ингибиторов EGFR обусловило поиск новых молекулярных мишеней для лечения поздних стадий ПКРК. Благодаря открытию новых молекул, влияющих на альтернативные сигнальные пути, в том числе PI3 К-АКТ, ALK-1, NOTCH1 и Hh, разработка новых препаратов для моно- или адъювантной терапии делает возможным внедрение новых способов борьбы с болезнью или по крайней мере преодоление устойчивости опухолей к ингибиторам EGFR.
