а) История. При исследовании более чем 60 веществ, отобранных для оценки их возможных антикератиногенных свойств, Van Scott и Yu [1] обнаружили, что наиболее эффективное вещество относилось к группе альфа-гидроксикислот (АГК). Так, нанесение лимонной, гликолевой, молочной, яблочной, пировиноградной и глюкуроновой кислот 3 раза в день дало превосходные результаты при всех формах ихтиоза, за исключением эпидермолитического гиперкератоза. Указанные вещества наносились в концентрации 5% в составе гидрофильной мази, хотя основу фармацевтической формы можно было подобрать в зависимости от предпочтений пациента. Стойкая ремиссия длилась на протяжении всего периода лечения.
Затем применение данных веществ было оценено при других гиперкератозных состояниях кожи. В качестве пилинга гликолевая кислота стала использоваться с конца 1980-х годов.
б) Химические предпосылки. Гликолевая кислота представляет собой растворимую в спирте АГК, получаемую из фруктозы и лактозы. Она может продуцироваться микроорганизмами, окисляющими этиленгликоль, например, Pichia naganishii AKU 4267 и Rhodotorula sp. 3Pr-126. В оптимизированных условиях они продуцируют соответственно 105 и 110 г на 1 л гликолевой кислоты (скорректированные показатели выхода при молярной конверсии - 88,0 и 92,2%) в течение 120 ч [2].
в) Свойства. Показано, что гликолевая кислота оказывает кератолитическое действие, способна стимулировать фибробласты и воздействовать на ростковый слой эпидермиса. В опубликованных исследованиях говорится о ее противовоспалительных и антиоксидантных эффектах. Механизм действия связан с истончением рогового слоя эпидермиса, усилением эпидермолиза, разрежением меланина в базальном слое и влиянием на экспрессию генов гиалуроновой кислоты и коллагена в эпидермисе и дерме за счет увеличения секреции ИЛ-6 [3].
Гликолевая кислота воздействует как на эпидермис, так и на дерму. В блоке 1 кратко приводятся эффекты гликолевой кислоты.
До сих пор неизвестно, как поверхностные пилинги, оказывающие свое действие на уровне эпидермиса, влияют и на состояние дермы. Есть мнение, что этот процесс основан на факторах роста, таких как трансформирующий фактор роста бета (ТФРβ) кератиноцитов, и сигналах, передаваемых с их помощью. Это стало основой для возникновения нового направления исследований в области химического пилинга.
г) Фармацевтические формы. Эффективность всасывания гликолевой кислоты кожей человека зависит от значения pH, концентрации вещества и времени воздействия. Обычно для поверхностного химического пилинга используется 70% раствор гликолевой кислоты, показатель pH которого может находиться в интервале от 0,08 до 2,75. Показано, что применение растворов для пилинга с показателем pH ниже 2 может привести к образованию корок и некроза - проявлений, которые ни разу не были зарегистрированы при применении растворов с показателем pH выше 2 с последующей частичной нейтрализацией [4].
Растворы с более высокой концентрацией кислоты (70%) вызывали более выраженное повреждение тканей, чем растворы с более низкой концентрацией (50%), при сравнении с растворами, не содержащими кислоту. При увеличении коэффициента трансмембранной проницаемости отмечается снижение показателя pH, что объясняет эффективность гликолевой кислоты при лечении патологии кожи.
д) Показания к применению. Гликолевая кислота считается важной составляющей вспомогательной терапии при различных заболеваниях кожи, в том числе при фотоповреждении, акне, розацеа, белых стриях, псевдофолликулите щек и подбородка (псевдофолликулит зоны роста бороды), гиперпигментации, актиническом кератозе, тонких морщинах, лентиго, мелазме и себорейном кератозе [5]. Кроме того, она позволяет снизить риск развития УФ-индуцированных новообразований кожи, а также может использоваться в качестве метода лечения эксфолиативных состояний, таких как ихтиоз, ксеродермия и псориаз.
Нанесение на одну половину лица крема, содержащего 0,01% эстрадиола и 15% гликолевой кислоты, у женщин в постменопаузе в течение 6 мес. позволяет в значительной степени сократить выраженность маркеров старения кожи (высота дермальных сосочков, толщина эпидермиса) [6].
Средства для химического пилинга на основе гликолевой кислоты эффективны в лечении всех типов акне. Они позволяют добиться быстрого улучшения и восстановления нормального вида кожи. В таких случаях гликолевая кислота используется чаще, чем раствор Джесснера, учитывая, что эффективность обоих средств сходна, а вот выраженность шелушения после пилинга меньше при применении гликолевой кислоты [7].
Несмотря на то что лечение атрофического рубцового постакне является сложным процессом, в целом дающим неудовлетворительные результаты, множество клинических исследований было нацелено на изучение эффективности применения гликолевой кислоты при лечении обыкновенного (вульгарного) акне. В настоящее время это вещество широко используется для лечения многих дефектов эпидермиса и сосочкового слоя дермы в различных концентрациях, начиная с 20 и до 70%, в зависимости от вида повреждения [8].
В блоке 2 перечислены наиболее важные клинические эффекты при акне и фотостарении кожи.
е) Противопоказания. Применение пилингов на основе гликолевой кислоты противопоказано при контактном дерматите, беременности и в случае наличия у пациента гиперчувствительности к гликолатам. Кроме того, гликолевая кислота может повысить чувствительность кожи к ультрафиолетовому излучению.
ж) Подготовка к пилингу. Пациенты с фотоповреждением кожи в течение 6 мес. могут применять лосьон, содержащий 25% гликолевой кислоты. В таких случаях описано увеличение общей толщины кожи примерно на 25%, сопровождаемое увеличением толщины жизнеспособных эпидермиса и дермы, увеличением содержания кислых мукополисахаридов, увеличением плотности коллагена и повышением качества эластических волокон. Данную меру можно считать самостоятельным лечением. Тем не менее эффективность пилинга может быть достигнута при применении гликолевой кислоты в концентрации 50-70%. Кроме того, для получения максимальной пользы пилинги на основе гликолевой кислоты применяются в сочетании с ретиноидами и другими антиоксидантами.
Рисунок 1. Пациентка с фотоповреждением кожи: до и после лечения гликолевой кислотой.
Рисунок 2. Пациентка с фотоповреждением кожи: до и после лечения гликолевой кислотой.
Рисунок 3. Пациентка с мелазмой на коже лба.
Рисунок 4. Пациентка с комедоновым воспалительным акне.
Рисунок 5. Папуло-пустулезная форма акне: до и после обработки гликолевой кислотой.
Рисунок 6. Пациент с атрофическим рубцовым постакне.
Рисунок 7. Длительное ежедневное использование средств в малых концентрациях при плохой переносимости процедур пилинга: до и после лечения.
В нескольких исследованиях была проведена оценка эффективности крема, содержащего 4% гидрохинона и 2% гликолевой кислоты. Крем при этом применялся либо отдельно, либо в сочетании с салициловой кислотой. Отслеживаемым результатом в исследованиях было разрешение актинических изменений кожи шеи и верхней части груди в течение 12 нед. Пилинги с применением салициловой кислоты проводились каждые 3 недели. Подобная схема лечения позволила добиться улучшения на 33-71% в случае фотоповреждения кожи (рис. 1 и 2), гиперпигментации, нарушений текстуры кожи, тонких морщин, сухости, а также в отношении тона и чистоты кожи [9].
В других исследованиях было показано, что применение пилингов на основе 50% гликолевой кислоты позволяет добиться легких улучшений при фотостарении кожи. Для легкого пилинга гликолевая кислота (50%), как правило, наносилась на 5 мин на одну половину лица, предплечья и кисти рук 1 раз в неделю в течение 4 нед. Это позволило добиться значимого улучшения, включая уменьшение шероховатости текстуры кожи и количества тонких морщин, уменьшение выраженности солнечного кератоза и небольшое осветление очагов солнечного лентиго. При гистологическом исследовании в коже отмечались истончение рогового слоя, утолщение гранулярного слоя, а также увеличение общей толщины эпидермиса. Исходя из результатов исследований, показавших увеличение количества мРНК, при более длительных интервалах лечения в коже возможно отложение коллагена.
з) Методика пилинга. Перед нанесением гликолевой кислоты кожа должна быть очищена с помощью спирта, чтобы уменьшить нейтрализацию кислоты кожным жиром. Гликолевая кислота наносится в любом удобном порядке покрытия косметических единиц. Главное — быстро (в течение 20 с) покрыть всю поверхность лица с помощью ватного аппликатора. Изначально при проведении процедур с применением 50 или 70% незабуференной гликолевой кислоты еженедельно или ежемесячно препарат оставляют на коже на срок до 3 мин, постепенно увеличивая длительность контакта с кожей при последующих процедурах. Нейтрализаторы на основе гидрокарбоната натрия, предлагаемые врачам фармацевтическим рынком, не имеют преимуществ по сравнению с промыванием кожи водой до полного удаления всей кислоты из морщин и со всех косметических единиц.
В сочетании с ТХУ гликолевая кислота используется в методике комбинированного пилинга на среднюю глубину кожи. За несколько недель до пилинга кожу можно подготовить с помощью местного применения третиноина или гликолевой кислоты. Непосредственно перед пилингом кожа обезжиривается с помощью одного из множества доступных средств. В некоторых исследованиях показано, что пилинг с использованием сочетания гликолевой кислоты и ТХУ (так называемый комбинированный пилинг средней глубины) обычно выполняется в виде единой процедуры для лечения актинического кератоза, неглубоких морщин или пигментных дисхромий, а также для выравнивания атрофических рубцов.
Подобные процедуры пилинга могут повторяться примерно каждые 6 или 12 месяцев в зависимости от количества актинических повреждений, которые сохраняются или рецидивируют после проведения пилинга, а также для дальнейшего выравнивания рубцов.
При классическом варианте пилинга на среднюю глубину проникновения используются пилинги с ТХУ в концентрации 50%. Поскольку при использовании ТХУ в высоких концентрациях, как правило, увеличивается вероятность появления рубцов и гипопигментаций, на все лицо пациентов наносился 70% раствор гликолевой кислоты, который разбавлялся водой спустя 2 мин. После этого на кожу выбранных областей без окклюзии наносился крем EMLA (лидокаин 2,5% и прилокаин 2,5%) или крем ELA-Max (лидокаин 4%) на 30 мин. Затем эти вещества удалялись, и на все лицо наносился 35% раствор ТХУ [10].
Пациентам с мелазмой (рис. 3) в течение 2 нед. на кожу на ночь наносились солнцезащитные средства местного применения (с фактором противосолнечной защиты [SPF] 15) и 10% лосьон с гликолевой кислотой. Затем на протяжении 3 мес. подряд им 1 раз в месяц проводили процедуры пилинга кожи лица с использованием 50% гликолевой кислоты. Через регулярные промежутки времени и в конце периода наблюдения (3 мес.) после последней процедуры пилинга степень улучшения оценивалась с помощью индекса MASI (Melasma Area and Severity Index - индекс площади и выраженности мелазмы) [11].
У пациентов с акне (рис. 4) химический пилинг проводился с помощью 70% раствора гликолевой кислоты, наносимой на 2-8 мин. Количество и частота аппликаций зависела от выраженности клинического ответа. Наиболее быстрое улучшение наблюдалось при комедоновой и папуло-пустулезной формах акне. В среднем требовалось 6 аппликаций (рис. 5). Несмотря на то что при узелково-кистозных формах требовалось от 8 до 10 нанесений, было отмечено существенное улучшение поверхностных рубцовых постакне. Процедура хорошо переносилась пациентами. Уровень соблюдения рекомендаций по лечению был превосходным [12]. При лечении атрофического рубцового постакне (рис. 6) для достижения значимого улучшения требовалось несколько процедур пилинга с помощью гликолевой кислоты (как минимум 6) в концентрации 70%.
Определенные улучшения могут быть получены при длительном ежедневном использовании средства в малой концентрации. Данный метод может быть рекомендован для пациентов, которые плохо переносят процедуру пилинга [13] (рис. 7). Пациенты с различными типами кожи (I-V) с белыми стриями (растяжками) на животе или бедрах могут ежедневно наносить 20% раствор гликолевой кислоты для местного применения на всю желаемую зону. Кроме того, в этом случае на половину обрабатываемой области могут наноситься 10% L-аскорбиновая кислота, 2% сульфат цинка и 0,5% тирозин, а на другую половину - смягчающий крем с 0,05% третиноина. Эти кремы применяются ежедневно в течение 12 нед. Улучшения могут быть оценены через 4 и 12 нед. К ним относится увеличение содержания эластических волокон в сетчатом и сосочковом слоях дермы [14].
Псевдофолликулит щек и подбородка представляет собой воспалительную реакцию по типу ответа на инородное тело, возникающую вокруг вросших волос на лице. В данном случае эффективной терапией, позволяющей пациенту возобновить ежедневное бритье, является местное применение лосьона с гликолевой кислотой [15]. У пациентов с псориазом волосистой части головы используется комбинация лосьона с 10% гликолевой кислоты с 0,1% бетаметазоном. Данные средства наносятся на кожу головы без окклюзионной повязки дважды в день в течение 8 нед. [16]. Для расширения возможностей лечения пациентов, которым проводятся процедуры химического пилинга, и для того, чтобы добиться высокого уровня соблюдения рекомендаций при выполнении пилинга самим пациентом в домашних условиях, были разработаны новые гелевые фармацевтические формы со значением pH примерно 1. В них в качестве отвердителя используется ксантановая камедь.
С помощью этого процесса мы можем получить хорошую фармацевтическую форму с кислой средой, которую можно наносить на кожу равномерным нестекающим слоем. Концентрации гликолевой кислоты в таких средствах колеблются от 30 до 70%. Наиболее важные преимущества этого метода:
• Благодаря содержанию пропиленгликоля, эта фармацевтическая форма облегчает проникновение гликолевой кислоты.
• Препараты в форме салфеток позволяют контролировать дозу гликолевой кислоты, наносимой на кожу.
• Спиртовые эмульсии за счет равномерного нанесения кислоты позволяют равномерно очищать кожу.
и) Уход за кожей после пилинга и осложнения. После проведения пилинга необходимо внимательно наблюдать за состоянием кожи, отслеживая и предупреждая признаки развития таких осложнений, как гиперпигментация и инфекции. Полученные результаты поддерживаются за счет периодического проведения пилинга с использованием средств на основе третиноина или гликолевой кислоты в домашних условиях. Кроме того, необходимо ограничить воздействие солнечного света. Побочные эффекты, включающие временную гиперпигмента цию или раздражение кожи, обычно имеют слабую выраженность.
к) Недостатки. При сборе анамнеза и осмотре пациента врач должен выявить у него факторы, включающие прием отдельных лекарственных препаратов, ранее проведенные процедуры и некоторые заболевания, способные повлиять на результаты пилинга [17]. Осложнения при проведении пилинга на основе гликолевой кислоты, такие как гиперпигментация и инфекции, встречаются редко. Возможно появление признаков раздражения, проявляющегося ощущением покалывания, жжения и зудом. Избежать чувствительного раздражения позволяет нитрат стронция, применяемый в концентрации 20%. Это вещество при местном нанесении вместе с 70% гликолевой кислотой потенциально может подавлять развитие чувствительных проявлений химически-индуцированного раздражения [18].
Кроме того, в некоторых исследованиях показано, что гликолевая кислота в зависимости от применяемой дозы и времени воздействия может увеличить степень повреждения кожи. Более низкие дозы (1 и 3 мг/см2) гликолевой кислоты у большинства пациентов вызывали появление эритемы и струпьев, в то время как более высокие дозы (5 и 7 мг/см2) вызвали покраснение, отек и некротическое изъязвление. Гликолевая кислота в концентрации 7 мг/см2 также повышала толщину эпидермального слоя, уменьшала степень организации рогового слоя и в конечном счете приводила к разрушению некоторых частей эпидермиса.
Ультрафиолетовое излучение спектра В (УФВ) вызывает покраснение и отек, а также нарушает целостность рогового слоя. Гликолевая кислота усиливала степень повреждения кожи, вызванного УФВ, не вызывая при этом выработку простагландина Е2 и экспрессию белка циклооксигеназы-2. В связи с этим необходимо уделять особое внимание пациентам, использующим гликолевую кислоту длительно или в чрезмерных количествах. Кроме того, особую осторожность следует проявлять в отношении пациентов со светочувствительной кожей, особенно часто контактирующих с солнечным излучением. Однако эта светочувствительность может разрешиться в течение недели после прекращения лечения [19].
При лабораторных исследованиях у пациентов с периодическими эпизодами тошноты, рвоты и признаков обезвоживания, требующих госпитализации, в редких случаях выявлялся дефицит митохондриального комплекса I, связанного с окислительным фосфорилированием. У таких пациентов гликолевая кислота обнаруживалась в крови, и им ставили диагноз интоксикации этиленгликолем [3].
л) Заключение. Гликолевая кислота относится к АГК, а потому играет важную роль во вспомогательной терапии при различных кожных заболеваниях. Она широко используется для химического пилинга в различных концентрациях, варьирующих от 20 до 70%. Эта кислота может применяться у пациентов практически с любым типом и цветом кожи, а саму процедуру пилинга можно проводить практически на любой области тела. Гликолевая кислота может использоваться в сочетании с ТХУ, что является еще одной методикой пилинга на среднюю глубину кожи. Кроме того, гликолевая кислота добавляется в кремы для самостоятельного использования пациентами. Поскольку такие осложнения, как гиперпигментация, инфекции, раздражение и светочувствительность, при применении этого вещества возникают очень редко, терапия гликолевой кислотой хорошо переносится.
Пилинг с применением гликолевой кислоты — это медицинская процедура, требующая подписания информированного согласия пациента. Врач должен получить от пациента стандартизированное официальное согласие, которое подтверждает, что пациенту была предоставлена вся необходимая информация о планируемой медицинской процедуре. Ниже мы приводим официальную форму согласия, выдаваемую пациенту до проведения процедуры пилинга с применением гликолевой кислоты.
