Онкология
  Домой Медицинский фото атлас Психология отношений Медицинские видео ролики Медицинская библиотека Консультация врача  
Обшая онкология:
Онкология
Общие вопросы онкологии
Детская онкология
Генетика рака - опухолей
Химиотерапия опухолей
Частная онкология:
Опухоли кожи
Опухоли головы и шеи
Опухоли легких и средостения
Опухоли молочной железы
Опухоли органов ЖКТ
Опухоли мочеполовой системы
Онкогинекология
Саркомы костей и мягких тканей
Опухоли крови:
Острые лейкозы
Хронические лейкозы
Макроглобулинемии
Миелодиспластические синдромы (МДС)
Лимфомы
Рекомендуем:
Книги по онкологии
Видео по онкологии
Форум
 

Патогенез миеломы и пути ее метастазирования

Множественная миелома является одной из неоплазм В-клеток. Ее клетки постоянно продуцируют Ig, и при делении клона В-лимфоцитов образуют большое количество незрелых плазматических клеток. Эти клетки инфильтрируют костный мозг и иногда обнаруживаются в крови. Малигниза-ция может происходить на ранних этапах дифференцировки В-клеток, однако клональная экспансия осуществляется на уровне плазматических клеток. Поэтому клетки множественной миеломы продуцируют большие количества моноклонального Ig.

Молекула иммуноглобулина состоит из двух легких (22 кДа) и двух тяжелых (55-70 кДа) полипептидных цепей. Цепи соединяются между собой ковалентными (дисульфидными) и нековалентными связями. Строение тяжелой цепи варьирует, и известно пять самостоятельных ее типов: γ, α, μ, δ, и ε. Эти пять типов соответствуют пяти классам иммуноглобулинов, IgG, IgA, IgM, IgD и IgE.

Более того, всего существует 10 различных типов тяжелой цепи, четыре γ, две а, две u и только по одной δ и ε. Из всех у-иммуноглобулинов, IgG3 обладает повышенной способностью к полимеризации. Полимеризу-ются также молекулы IgA и IgM. Однако существуют только два типа легкой цепи — каппа (κ) и лямбда (λ). Иммуноглобулины IgG, IgD и IgE присутствуют в плазме крови в виде мономерных молекул с молекулярной массой 160-200 кДа.

Молекула IgM представляет собой макроглобулин (молекулярная масса 900 кДа), который синтезируется в виде пентамера, имеющего структуру IgG. Иммуноглобулин IgA продуцируется плазматическими клетками кишок и дыхательных путей. Поэтому он присутствует в секретах, например в слюне, слезах, а также в слизистой бронхов и кишечника и в крови. Этот иммуноглобулин играет важную роль в защите организма от инфекций.

Обычно различные иммуноглобулины синтезируются в клетке в ответ на разные антигенные стимулы. Каждая молекула иммуноглобулина узнает только соответствующий ей антиген, и часть молекулы, которая ответственна за это узнавание, называется идиотипической детерминантой. В миеломе иммуноглобулин продуцируется клоном трансформированных плазматических клеток и относится к одному определенному типу (т. е. к одному идиотипу). Это белок миеломы или М-белок, или парапротеин. Его не следует путать с IgM. Легкая цепь всегда представлена только двумя типами — к или X.

У большинства больных синтезируются полные молекулы Ig, но примерно у четверти из них наблюдается диспропорция в синтезе одного компонента, и поэтому происходит накопление свободных легких цепей. Примерно у 1 % больных (которых часто называют «несекретирующие») в плазме или в моче моноклональный белок не обнаруживается.

Когда легкие цепи выходят в кровь, они проходят через гло-мерулярную мембрану и попадают в мочу. Они обладают характерной способностью образовывать хлопьевидный осадок (белок Бенс-Джонса) при нагревании мочи до 50-60°, а при дальнейшем повышении температуры до значений близких к температуре кипения осадок растворяется.
В 40-50% случаев миеломы наблюдается экскреция свободных легких цепей, и в настоящее время это обнаруживается методом иммуноэлектрофореза мочи.

Патогенез миеломы
Патогенез миеломы:
(А) трансформация В-клетки;
(Б) клональная экспансия трансформированных В-клеток;
(В) пролиферация плазматических клеток, приводящая к поражению костей и к синтезу парапротеина;
(Г) подавление функции нормальных В-клеток, приводящее к гипогаммаглобулинемии.

Основные классы иммуноглобулинов обладают различными физическими свойствами. Это имеет большое клиническое значение, поскольку многие стороны заболевания связаны или с самими молекулами Ig, или с их физическими характеристиками. Например, IgM характеризуется высокой молекулярной массой, и синдром гипервязкости является довольно распространенным (см. ниже). Молекулы IgA полимеризуются в плазме, в результате чего увеличивается вязкость крови. Белок легких цепей может откладываться в почечных канальцах, что приводит к нарушениям функции почек.

Полимеры легких цепей являются одним из компонентов амилоида, который также способствует нарушениям почечной функции. Заболеваемость различными типами миеломы примерно соответствуют концентрации нормальных сывороточных Ig и отражает количество плазматических клеток, характерное для каждой группы больных. Наиболее распространенной является IgG-миелома. Второе место занимает IgA-миелома. Клетки настоящей миеломы редко продуцируют иммуноглобулин М, и обычно это связано с макроглобулинемией Вальденстрема или с неходжкинскими лимфомами. IgD-миелома крайне редка, еще реже встречается IgE-миелома. Для того чтобы обнаружить дискретную полосу парапротеина, необходимо, чтобы у больного насчитывалось более 5х109 плазматических клеток.

Оценить массу опухоли у больных с миеломой можно, используя формулу, учитывающую такие показатели, как уровень гемоглобина, кальция и мочевины в крови, наличие множественных поражений костей, а также концентрацию парапротеина. Больные с опухолью большой массы (более 0,5 х 1012 клеток) характеризуются худшим прогнозом, и их лекарственное лечение не всегда оказывается эффективным. В таблице выше представлены некоторые важные прогностические показатели.

Опухоли синтезирующие иммуноглобулины

В одной из наиболее успешных попыток оценить прогноз заболевания использовалась формула, в которую подставлялись значения содержания сывороточного b2-макроглобулина (s-b2m) и исходного уровня гемоглобина (Hb). Чем выше была полученная величина, тем хуже оказывался прогноз.

Характерной особенностью заболевания является подавление синтеза нормального иммуноглобулина. Каким образом, в результате этого вместо доброкачественных вариантов моноклональной гаммапатии развивается миелома, остается загадкой. Подавление синтеза затрагивает все классы иммуноглобулинов, и сильно способствует росту восприимчивости организма к бактериальным инфекциям.

Остальные патологии, при которых происходит синтез моноклональных иммуноглобулинов, включают моноклональную гаммапатию неустановленного значения (МГНЗ), которую ранее неправильно называли «доброкачественная моноклональная гаммапатия». Это заболевание характерно для лиц пожилого возраста, и диагностика его затруднена, поскольку в дальнейшем оно может перейти в миелому.

Прогностические факторы миеломы

Согласно современной точке зрения, между МГНЗ и миеломой существует целый спектр патологий, имеющих как относительно доброкачественную, так и несомненно злокачественную природу. МГНЗ разделяет с миеломой некоторые общие свойства: усиленный синтез Ig, и в некоторых случаях наличие в моче белков Бенс-Джонса. Однако при этой патологии инфильтрация костного мозга плазматическими клетками происходит в более слабой степени (<10%), и не наблюдается поражения костей.
Переход МГНЗ в миелому хорошо описан и может происходить медленно («тлеющий процесс»), что осложняет лечение.

Неизвестно, какие онкогены или другие последовательности ДНК ответственны за развитие миеломы и происходит ли это fife novo или же на фоне существующей МГНЗ. В предварительных исследованиях показано, что в развитии миеломы могут участвовать онкогены myc и ras. Также установлено, что один из цитокинов, интерлейкин-6 (IL-6), способен стимулировать рост и дифференцировку плазматических клеток, и что лимфотоксин (фактор некроза опухоли-b, TNF-b) является известным медиатором активации остеокластов, ответственным за разрушение костной ткани, которое наблюдается при миеломе. Сейчас стало ясно, что миелома развивается в процессе «поэтапной трансформации», причем пролиферация клеток регулируется по нескольким различным механизмам.

Малигнизированные плазматические клетки, обычно округлой или овальной формы, инфильтрируют костную ткань и костный мозг. Так же как у нормальных плазмоцитов, ядра этих клеток смещены к периферии. Цитоплазма имеет выраженный базофильный характер, что объясняется присутствием РНК, участвующей в синтезе парапротеина. Отчетливо видна перинуклеарная область, где расположен аппарат Голь-джи. Часто обнаруживаются аномальные клетки, иногда крупные, содержащие два или три ядра, смещенных к периферии. Инфильтрация костного мозга, в отличие от наблюдаемой при лейкозе, носит очаговый характер, и опухоль начинает разрушать кость. Отсюда и происходит название заболевания, «множественная миелома».

Поражения костей при миеломе
А Типичные повреждения, имеющие характер множественных округлых полупрозрачных пятен без признаков склероза
Б Некоторые повреждения могут достигать значительных размеров и часто вызывают ломкость длинных костей
В Нередко наблюдается остеопороз и разрушение позвонков
Г Исчезновение ножки дуги позвонка - признак инфильтрации, который при осмотре нередко пропускают

Однако уверенная гистологическая диагностика возможна, только если степень инфильтрации составляет не менее 20% от всех ядерных элементов костного мозга. Впрочем, можно поставить диагноз и при меньшей степени инфильтрации.

Обычно поражения костей носят литический характер, что приводит к частым патологическим переломам. Механизм разрушения кости не вполне ясен, однако известны факторы активирующие остеокласты, которые продуцируются клетками миеломы или зрелыми В-клетками. Поражаются все кости скелета, и наиболее часто позвонки, ребра, кости таза и черепа, а также длинные трубчатые кости.

Поражение почек происходит различными путями. Во-первых, легкие цепи захватываются дистальными клетками почечных канальцев, где обычно происходит их деградация. Большие количества белка повреждают канальцы, и крупные фрагменты легкой цепи и альбумин заполняют канальцы, приводя к закупорке. Тем самым увеличивается нагрузка на оставшиеся нефроны. Из-за образования белковых агрегатов в клетках почечных канальцев происходит нарушение процессов реабсобции, сопровождающееся потерей аминокислот, глюкозы, ионов калия и фосфата (приобретенный синдром Фанкони).

Во-вторых, у 10% больных в гломерулярных кровеносных сосудах откладывается амилоид. Особенно это характерно для случаев, когда продуцируются только одни легкие цепи. При миеломе этот белок частично состоит из полимеризованных фрагментов легких цепей. Наиболее часто амилоид образует λ-легкая цепь. К числу других патологий, приводящих к нарушению функции почек, относятся периодическая гипер-кальциемия и обезвоживание, гиперкальциурия и нефрокаль-циноз, отложение уратов и утечка жидкости через почечные канальцы.

Обычно развиваются инфекции мочевыводящих путей, приводящие к пиелонефриту. Все эти патологические процессы характеризуют «миеломную почку». Обычно на поздней стадии заболевания и при большой массе опухоли в почках даже могут наблюдаться отложения малигнизированных плазматических клеток.

Поражение почек при миеломе

- Читать далее "Клиника и диагностика миеломы"

- Вернуться в оглавление раздела "Онкология"


Оглавление темы "Онкогематология":
  1. Неходжкинская лимфома костей - диагностика, лечение
  2. Поражение центральной нервной системы при лимфоме - клиника, лечение
  3. Неходжкинские лимфомы носоглотки и кольца Вальдейера - клиника, лечение
  4. Неходжкинская лимфома орбиты - клиника, прогноз
  5. Неходжкинская лимфома легкого - клиника, прогноз
  6. Неходжкинская лимфома кожи - варианты, стадии, диагностика, прогноз
  7. Неходжкинская лимфома щитовидной железы - клиника, лечение
  8. Неходжкинская лимфома яичка - клиника, прогноз
  9. Миелома - частота, причины
  10. Патогенез миеломы и пути ее метастазирования
Загрузка...

   
MedUniver.com
ICQ:493-344-927
E-mail: reklama@meduniver.com
   

Пользователи интересуются:

Будем рады вашим вопросам и отзывам:

Полная версия сайта