Цитохром P-450 и канцерогенез. Репарация ДНК после воздействия химических канцерогенов.
Важной особенностью цитохрома Р-450 является его способность к индукции при введении различных субстратов окисления. Если в печени животного, не получавшего индуктора цитохрома Р-450, соотношение изоформ фермента примерно одинаково, то в процессе индукции происходит резкое. увеличение содержания 1—2 изоформ фермента, характерных для данного индуктора В некоторых случаях, как, например, при введении фенобарбитала, увеличивается н общее содержание цитохрома Р-450 В других случаях, как, например, при введении метилхолантрена (MX), увеличение общего содержания фермента незначительно Предварительное введение индукторов животному изменяет биологический эффект соединений, которые активируются на цнтохроме Р-450 Так, например, предварительное введение MX резко уменьшает канцерогенность азокраснтелей
В метаболизме канцерогенов принимает участие также фермент эпоксидгидратаза Поскольку эпоксиды в организме образуются на цнтохроме Р-450 (например, при окислении ПАУ, афлатоксннов и т. д.), то многие авторы объединяют цнтохром Р-450 и эпоксидгидратазу в один функциональный комплекс
В метаболических превращениях ряда канцерогенов имеет место также реакция конъюгации, придающая соединению способность растворяться в воде и выводиться из организма Эта реакция катализируется трансферазами и часто является последней стадией биотрансформации канцерогенов Конъюгирование может происходить с глюкуроновой кислотой (фермент глюкуронилтрансфераза), с серной кислотой (фермент сульфотрансфераза), с глютатионом (фермент глютатиоктрансфераза), с уксусной кислотой (фермент ацетилтрансфераза)
В качестве примера, показывающего роль конъюгирования в метаболических превращениях канцерогенов, можно указать на 1,2-диметнлгидразин (ДМГ), который при подкожном введении животным вызывает у ннх развитие опухолей толстой кишки и других органов Этот канцероген метаболизируется в печени с образованием канцерогенного соединения — метилазоксиметанола (МАМ) Последний, соединяясь с глюкуроновой кислотой, дает конъюгат MAM-D-глюкуронид, который в кишечнике под действием бактериальной глюкуронидазы расщепляется с выделением канцерогенного начала
У человека, как и у других млекопитающих, также имеются ферментные системы, метаболизирующие химические вещества, в том числе канцерогены Например, фермент, метаболизнрующий бенз(а)пирен (БП), БП-гидрокснлаза найдена в различных органах и клетках человека — печени, плаценте, коже, лимфоцитах, фибробластах
Конечные канцерогенные метаболиты способны реагировать с различными участками молекулы ДНК — алкиларовать аденин, гуанин, цитидни, тимидин по различным положениям В течение определенного времени считалось, что алкилирование гуанина по положению N имеет прямое отношение к канцерогенезу В настоящий момент специфическим для канцерогенного действия ряда соединений считается образование алкилгуанина, в результате чего могут возникать точковые мутации Вероятность злокачественной трансформации клетки тем выше, чем медленнее происходит элиминация промутаген ного аддукта алкилгуанина В клетке существует специальный фермент, переносящий алкильный остаток с гуанина на цистеин, тем самым репарируя молекулу ДНК Этот фермент обнаружен в различных тканях животных и человека.
Элиминация алкилгуанина может считаться защитным механизмом против инициации опухолей при условии, что это удаление происходит до репликации ДНК, которая закрепляет возникшее нарушение структуры ДНК в последующих поколениях клеток
Таким образом, введение в организм химического канцерогена непрямого действия, приводящее к злокачественной трансформации клетки, складывается из ряда этапов, наиболее важными из которых являются 1) метаболизм канцерогена с образованием электрофильного канцерогенного метаболита; 2) взаимодействие этого метаболита с ДНК, приводящее к образованию промутагенных аддуктов типа алкилгуанина, 3) репарация ДНК с частичной элиминацией промутагенного аддукта; 4) репликация ДНК с фиксацией возникших нарушений ее структуры
При действии канцерогенов, особенно генотоксических, обнаруживается отчетливая зависимость доза — эффект; кривая нарастания частоты опухолей обычно имеет S-образную форму, при очень высоких дозах частота опухолей может стабилизироваться или даже уменьшаться вследствие токсического действия канцерогена на клетки-мишени
Вопрос, имеющий прямое отношение к практике нормирования канцерогенов в производственных условиях и вообще в окружающей среде,— это существование или отсутствие порога канцерогенного действия. Этот вопрос обсуждался в свое время в отношении радиации, и в конечном счете большинство радиобиологов пришли к заключению, что порога канцерогенного действия ионизирующей радиации не существует. Аналогичный спор ведется ныне в отношении порога канцерогенного действия химических соединений Одни авторы (главным образом, токсикологи) считают, что по аналогии с чисто токсическими эффектами должен существовать и порог канцерогенного действия, т е доза, которая никогда, ни у кого и ни при каких обстоятельствах рака не вызовет.
Другие авторы, исходя из особенностей механизма действия генотоксических канцерогенов (взаимодействие с геномом клетки) и наличия огромного количества модифицирующих факторов, не поддающихся учету, склонны думать, что абсолютно безопасной пороговой дозы, если они действуют на большие популяции, существовать не может. Отсюда при нормировании канцерогенов следует устанавливать не пороговую дозу, а исходить из приемлемого риска — принять за допустимую ту дозу канцерогена, которая за всю продолжительность жизни может вызвать развитие опухоли у I человека из 100 000 Хотя существование или отсутствие порога канцерогенного действия экспериментально доказать нельзя, в отношении генотоксических канцерогенов беспороговая концепция, как более безопасная и реалистичная кажется предпочтительнее.
