Модификаторы канцерогенеза. Активаторы развития раковой опухоли.
Важно подчеркнуть, что, не говоря уже о таких промоторах, как гормоны, желчные кислоты, поваренная соль, практически все остальные соединения, проявившие промоторную активность, также действуют на человека — на производстве или в виде лекарственных препаратов
Не все закономерности, установленные в эксперименте иа коже мышей, были подтверждены на моделях опухолей внутренних органов, так как нет четких данных о том, что опухоли регрессируют после прекращения действия промотора, и эффект далеко не столь демонстративен в смысле множественности опухолей. Но в то же время были получены новые и подчас неожиданные факты, например усиление аскорбинатом натрия развития опухолей мочевого пузыря у крыс (правда, дозы аскорбината были очень высокими), повышение частоты аденокарициом желудка поваренной солью, желчными кислотами.
Делались многочисленные попытки выявить специфические свойства промоторов, но в целом они остались безуспешными. Промоторы повышают пролифератнвную активность в органах-мишенях, повышают активность фермента орнитиндекарбоксилазы, нарушают межклеточные взаимодействия, изменяют дифференцнровку клеток (то тормозят ее, то усиливают), повышают уровень активатора плазминогена, протеинкиназы С, взаимодействуют с клеточными мембранами. Самым постоянным свойством промоторов оказалась их способность оказывать повреждающее действие на клетки-мишени с последующей их пролиферацией.
Это продемонстрировано в исследованиях с применением поваренной соли, после однократного введения которой отмечено повышение синтеза ДНК и появление большого количества меченых клеток в слизистой оболочке пилорического отдела желудка Показано повреждающее действие жира иа эпителиальные клетки верхних отделов крипт толстой кишки
Многие промоторы (кротоновое масло и выделенные из него форболовые эфиры, фенобарбитал, ДДТ, сахарин, многие нефротокснческие агенты, препараты, вызывающие образование зоба н др ) сами по себе являются слабыми канцерогенами, если их применять по принятой ныне схеме тестирования на канцерогенную активность, т е при беспрерывном введении в течение 2 лет в максимально переносимой дозе.
Важно отметить, что промоторную активность указанные соединения проявляли при дозах, во много раз меньше канцерогенных Поэтому промоцию следовало бы определить как усиление роста опухолей неканцерогенными дозами слабых канцерогенов
Тем не менее канцерогенность промоторов нельзя не учитывать хотя бы потому, что их действию подвергается огромная масса людей ДДТ, например, в пору его бесконтрольного применения обнаруживался в биосфере практически везде, даже на необитаемых островах и на дне морей и океанов, его находили в ощутимых концентрациях в пище, в тканях животных и человека, в молоке кормящих матерей и т. д., т е этот синтетический препарат, не имеющий аналога в природе, в течение нескольких десятилетий действовал практически на все население земного шара.
В производственных условиях рабочие подвергались воздействию высоких доз ДДТ, было известно много случаев отравления, но ни в одной стране не было зарегистрировано повышение частоты встречаемости опухолей, которое можно было бы связать с действием этого пестицида В экспериментах же на мышах он проявил себя как канцероген, вызвав значительное и зависящее от дозы увеличение частоты возникновения эпителиальных опухолей печени, в том числе злокачественных Сходная картина была и с другими хлорорганическими пестицидами с той существенной разницей, что масштабы их применения были намного меньше.
Другим соединением, оказывающим промоторное, а в больших дозах н канцерогенное активное влияние на печень грызунов, является фенобарбитал, широко и давно применяющийся при лечении психических заболеваний Однако и в этих случаях учащение развития опухолей у этих больных при длительном наблюдении не отмечалось, что связывают с недостаточно высокой дозой препарата. Очевидно, человек более резистентен именно к этой группе каицерогеиов-промоторов, вызывающих у мышей учащение спонтанных опухолей печени В отношении других канцерогенов, например нафтиламина, это не наблюдают
Канцерогены этой группы отличаются от описанных выше генотоксических канцерогенов (ПАУ, нитрозаминов и т д) неспособностью взаимодействовать с ДНК, отсутствием мутагенности, вследствие чего их называют эпигенетическими.
