Причины развития опухолей. Связывание химических канцерогенов с ДНК.
Среди этиологических факторов опухолей человека наиболее важная роль принадлежит агентам химической природы — канцерогенам и модификаторам канцерогенеза
К канцерогенам относят агенты, способные вызывать опухоли, не встречающиеся спонтанно, повышать частоту спонтанных опухолей, увеличивать их множественность или существенно сокращать латентный период их появления Эти свойства канцерогенов проявляются сами по себе, т е в отсутствие других каицерогениых или неканцерогеиных воздействий Подобное ограничение в определении необходимо для того, чтобы не причислять к канцерогенам агенты, способные стимулировать рост опухолей, индуцированных другими канцерогенами (например, механическое повреждение, вещества, способные усиливать канцерогенный эффект путем влияния иа метаболизм канцерогенов).
В зависимости от природы этиологического фактора различают химический, физический (радиационный), вирусный канцерогенез, канцерогенез инородного тела
В лабораторных условиях канцерогенные свойства продемонстрированы более чем у 1000 веществ, принадлежащих к различным классам химических соединений — органических и неорганических Они обладают различной структурой, различными свойствами и неодинаковой канцерогенной активностью, могущей разниться в 106 раз Канцерогены могут быть классифицированы по химической структуре (принадлежности к тем или иным классам химических соединений), происхождению (синтетические или природные), механизмам действия
Канцерогенами человека считают соединения, в отношении которых эпидемиологическими исследованиями или описанием многих случаев бесспорно доказана их способность вызывать опухоли у людей Таких канцерогенов сейчас насчитывают более двух десятков Остальные канцерогены способны вызывать опухоли у лабораторных животных, но эпидемиологических данных об их связи с развитием рака у человека пока или еще нет или эти данные недостаточно убедительны Это не означает, что подобные канцерогены не представляют опасности для человека.
Все так называемые человеческие канцерогены оказались, при условии правильной постановки опыта, способными вызывать опухоли у лабораторных животных В настоящее время на основании результатов экспериментального тестирования химических соединений на канцерогенность проводятся практические мероприятия по ограничению или предотвращению контакта с ними иа производстве, т е вещества, обнаружившие канцерогенные свойства в опытах на лабораторных грызунах, рассматривают в качестве потенциальных канцерогенов человека.
Все химические канцерогены могут быть разделены на две большие группы (генотоксические и эпигенетические) в зависимости от того, взаимодействуют ли они или их конечные метаболиты с ДНК В группу генотоксических канцерогенных веществ входят соединения, которые обычно и называют канцерогенами,— это полициклические ароматические углеводороды (ПАУ), ароматические амины, нитрозосоединения, микотоксины и т д Они (или их метаболиты) ковалентно связываются с ДНК н мутагениы в бактериальных и других тестах Особенностью эпигенетических канцерогенов является то, что они не дают положительной реакции в тестах иа мутагенность, к ним относят гормоны, хлорорганические соединения, иммунодепрессоры, значительную часть агентов, именуемых промоторами
Генотоксические канцерогены в свою очередь разделяют на две группы в зависимости от механизма их действия одни (прямые канцерогены) действуют в исходной форме, не нуждаясь в метаболической активации; другие (непрямые канцерогены, или прокаицерогены) для реализации своего канцерогенного эффекта должны предварительно подвергнуться метаболическим превращениями под действием клеточных ферментов Первые — это высокореактивные электрофильные алкилирующие соединения К этой группе веществ относятся такие соединения, как эпоксиды, лактоны, хлорэтиламины Большинство химических канцерогенов — это канцерогены непрямого действия, т е вещества, как правило, достаточно инертные, неспособные сами по себе при физиологических условиях взаимодействовать с макромолекулами клетки. Под воздействием клеточных ферментов непрямые канцерогены в одну или несколько стадий превращаются в конечные канцерогены.
Несмотря на огромное разнообразие химических канцерогенов (проканцерогенов), их конечным высокоактивным канцерогенным метаболитам присущи одинаковые свойства, а именно электрофильиость — способность взаимодействовать с иуклеофильиымн центрами макромолекулы, в частности ДНК, прн физиологических условиях; мутагенность, способность вызывать репарацию ДНК; способность вызывать саркомы иа месте введения, короткий, исчисляемый часами или десятками минут период полужизии.
Общим звеном в метаболических превращениях чужеродных веществ, в том числе и канцерогенов, является стадия окисления. Эта реакция катализируется монооксигеназной ферментной системой (МФС) Этот ферментный комплекс в отличие от большинства ферментов организма, катализирующих протекание строго определенной химической реакции с узким кругом субстратов, катализирует превращение большого количества соединений различной структуры Основное количество МФС находится в эндоплазматическом ретикулуме клетки, но ее активность определяется также в мембране ядер Помимо печени, где ее концентрация особенно высока, активность МФС определяют в легких, почках, коже, кишечнике, лейкоцитах и т. д.
Основным действующим компонентом МФС является цнтохром Р-450-гемопротеид с относительной молекулярной массой 50*103, который катализирует взаимодействие субстрата с активированным кислородом Показано существование большого количества изоформ цитохрома Р-450 с различной, порой перекрывающейся субстратной специфичностью.
