Генетика хронического миелолейкоза. Механизмы развития лейкоза
Активизация онкогена не всегда результат мутации ДНК. В некоторых случаях протоонкоген активизируется хромосомной мутацией, обычно транслокацией. Описано более 40 онкогенных хромосомных транслокаций, первоначально при спорадических лейкемиях и лимфомах, а также при нескольких редких соединительнотканных саркомах.
В некоторых случаях точечные разрывы при транслокациях находятся в пределах интронов двух генов, тем самым соединяя эти два гена в один аномальный, кодирующий химерный белок с новыми онкогенными свойствами. Самый известный пример — транслокация между хромосомами 9 и 22, наблюдаемая при хроническом миелоидном лейкозе (ХМЛ).
В других случаях транслокация активизирует онкоген, перенося его ниже сильного конститутивного промотора, принадлежащего другому гену. Два известных примера — транслокация между хромосомами 8 и 14 при лимфоме Беркитта, и транслокация, включающая хромосому 18 при В-клеточной лимфоме.
Генетика хронического миелолейкоза
Генетика хронического миелолейкоза
Обнаруженная при хроническом миелолейкозе цитогенетическая аномалия, так называемая филадельфийская хромосома (Ph1), — результат транслокации между хромосомами 9 и 22. Транслокация переносит протоонкоген ABL, тирозинкиназу, из его нормального положения в хромосоме 9q в ген BCR (от англ. breakpoint cluster region) с неизвестными функциями в хромосоме 22q.
Соседнее размещение последовательности BCR и ABL приводит к синтезу химерного белка, более длинного, чем нормальный белок Abl, с повышенной тирозинкиназной активностью. Усиление тирозинкиназной активности нового белка, кодируемого химерным геном, — причина хронического лейкоза.
Для терапии хронического миелолейкоза разработано новое, очень эффективное лекарство — иматиниб, основанное на подавлении активности тирозинкиназы.
