Активированный онкоген RAS при раке мочевого пузыря. Мутантные гены-онкогены
Задолго до открытия наследственных онкологических синдромов с аутосомно-доминантным наследованием, вызванных активацией протоонкогенов, при молекулярных исследованиях линий клеток, производных от спорадических раковых опухолей, выявлено много видоизмененых онкогенов, включая RET и МЕТ.
Одним из первых найденных пусковых онкогенов был мутантный ген RAS, в линии клеток карциномы мочевого пузыря. RAS кодирует один из белков обширного семейства небольших белков, связанных с ГТФ (G-белки). G-белки служат в качестве «двухпозиционных» молекулярных ключей, активизирующих или ингибирующих нижележащие молекулы путем присоединения к ГТФ и завершающих свое воздействие, когда связанный ГТФ расщепляется ГТФазой до ГДФ (гуанозиндифосфата).
Примечательно, что онкоген и его нормальный аналог протоонкоген отличаются только одним единственным нуклеотидом. Изменение, точковая мутация в соматической клетке, приводит к синтезу аномального, подающего непрерывный сигнал даже при отсутствии связанного гуанозитрифосфата, белка Ras. Мутантный белок Ras стимулирует рост линии клеток, таким образом переводя ее в опухолевую.
Точковые мутации гена RAS обнаруживают при многих опухолях, и экспериментально показано, что ген RAS — мутационный объект известных канцерогенов, что поддерживает роль мутантных генов RAS в развитии многих опухолей. До настоящего времени у человека обнаружено более 50 онкогенов (и, следовательно, их нормальных протоонкогенов). Однако при наследственных синдромах рака обнаружено наследование только нескольких из этих протоонкогенов.
