Фармакогенетика варфарина. Как гены влияют на лечение антикоагулянтом?
Антикоагулянт варфарин — пероральный препарат, обычно используемый для предотвращения тромбоэмболии. Механизм действия — ингибирование субъединицы I комплекса эпоксидредуктазы витамина К (кодируемого геном VKORC1), обеспечивающего редукцию витамина К, необходимую для его повторного использования в биосинтезе фактора свертывания.
Витамин К — эссенциальный кофактор карбоксилирования боковых цепей остатков глутаминовой кислоты в факторах свертывания II, VII, IX и X — посттрансляционной модификации, необходимой для биоактивности этих факторов в каскаде свертывания. Более 20 000 000 пациентов в год получают варфарин только в США. Данные разных исследований показывают, что у людей на варфаринотерапи годовой уровень фатальных кровотечений составляет от 0,1 до 1%, а тяжелые кровотечения — от 0,5 до 6,5%.
Таким образом, необходима регулярная тщательная проверка антикоагулянтного статуса, чтобы убедиться в том, что время светрывания крови находится в пределах терапевтических колебаний, необходимых для предотвращения тромбоэмболии.
Подбор терапевтической дозы варфарина для пациента усложняется как генетическими, так и средовыми факторами. Диета и медикаменты могут изменять доступность витамина К вследствие его поступления с пищей или синтеза флорой толстого кишечника. Многие медикаменты вмешиваются в обмен варфарина в I фазу метаболизма, что также может влиять на дозу, необходимую для достижения терапевтического уровня.
Риск кровотечения наиболее велик в течение первых нескольких месяцев после начала терапии, когда дозу корректируют методом проб и ошибок в соответствии с измерениями времени свертывания у пациента. Кроме особенностей питания и лекарственных взаимодействий, изменчивость индивидуального ответа на варфарин имеет также генетическую основу в полиморфизме как метаболизма варфарина, так и его биологической цели.
Наиболее активный метаболит варфарина проходит I фазу детоксикации с помощью цитохрома CYP2C9. Суммарная частота аллелей, вызывающих недостаточность CYP2C9, — 20% у европеоидов, только 3,5% у афроамериканцев и менее чем 2% у монголоидов. Гетерозиготам по аллелям недостаточности показана в среднем на 20% более низкая доза варфарина для поддержания той же степени свертывания. Учет генотипа CYP2C9 пациента для подбора дозы может уменьшить время, необходимое для достижения стабильного режима дозирования после начала терапии.
Варианты CYP2C9 определяют, однако, менее половины генетической изменчивости ответа на терапию варфарином. Дополнительная изменчивость вызвана аллельными вариантами в объекте воздействия варфарина — ферменте VKORC1. Частые аллели SNP в некодирующих последовательностях гена VKORC1 могут использоваться для выделения двух основных гаплотипов, А и В, заметно отличающихся по дозе варфарина, необходимой для достижения и поддержания необходимого антикоагулянтного эффекта.
В одном исследовании показано, что у гомозигот А/А терапевтическая доза составляла 3,2 мг/ сут, у В/В — 6,1 мг/сут, а у гетерозигот А/В — промежуточная доза 4,4 мг/сут. С помощью какого механизма эти гаплотипы изменяют чувствительность к варфарину, полностью не известно, но гаплотип В определяет троекратное увеличение уровня мРНК гена VKORC1. Если допустить, что уровни фермента связаны с уровнем мРНК, троекратное увеличение количества мРНК приводит к троекратному увеличению количества синтезируемого фермента, таким образом требуя более высокой дозы варфарина для достижения той же степени блокады повторного использования витамина К.
Частота разных гаплотипов VKORC1 сильно отличается в разных этнических группах; более чувствительный гаплотип А встречается у 33% европеоидов, 89% монголоидов и 14% африканцев. Полиморфизм VKORC1 может объяснить интересное клиническое наблюдение, что пациенты азиатского происхождения более чувствительны к малым дозам варфарина, чем африканского или европейского происхождения.
Объединяя генотипы CYP2C9 и VKORC1, можно объяснить почти половину межиндивидуальных различий в необходимой дозе варфарина. Гомозиготам по аллелям CYP2C9 и VKORC1 со сниженной активностью для достижения терапевтического ответа показана одна пятая и даже одна шестая дозы варфарина, оптимальная для гомозигот по нормальным аллелям.
