Оценка риска повторения наследственной болезни. Методы
Оценка риска повторения болезни — центральная задача генетического консультирования. В идеале она основывается на знании генетической природы заболевания и родословной конкретной семьи.
Члена семьи, для которого должен быть определен риск генетического заболевания, обычно рассматривают относительно пробанда, например сибс больного ребенка или живой либо будущий ребенок больного взрослого.
В иных семьях, особенно для некоторых аутосомно-доминантных и Х-сцепленных заболеваний, может оказаться необходимым оценить риск для более дальних родственников.
Если известно, что заболевание имеет моногенное наследование, риск повторения для конкретных членов семьи обычно может быть определен на основе принципов менделевского наследования.
Серия родословных, показывающих аутосомно-рецессивное наследование с различными рисками повторения.
А и Б — генотипы родителей известны.
Стрелки указывают консультирующегося. Числа указывают риск повторения при следующей беременности.
С другой стороны, вычисление риска может быть менее простым, если имеется неполная пенетрантность или переменная экспрессивность или если болезнь часто вызывается новыми мутациями, как при многих Х-сцепленных и аутосомно-доминантных заболеваниях. Могут добавлять сложностей и лабораторные исследования, дающие двусмысленные результаты.
В таких случаях оценка риска может иногда модифицироваться из-за применения условной вероятности для родословной, учитывающей информацию о семье, увеличивающую или уменьшающую основной менделирующий риск.
В отличие от моногенных болезней, основные механизмы наследования для большинства хромосомных болезней и многофакторных признаков неизвестны, и оценка риска повторения основана на предшествующем эмпирическом опыте. Этот метод оценки риска полезен, если имеются достоверные данные о частоте повторения заболевания в семьях и если фенотип не разнороден.
Тем не менее когда конкретный фенотип имеет неопределенный риск или может происходить вследствие ряда причин с разными частотами и вариабельным риском, оценка риска повторения неустойчива. В следующем разделе рассмотрена оценка риска повторения в некоторых как простых, так и более сложных типичных клинических ситуациях.
Оценка риска при полностью известных генотипах с использованием законов Менделя
Самая простая оценка риска относится к семьям с известными генотипами всех членов семьи. Например, если известно, что семейная пара — гетерозиготные носители аутосомно-рецессивного заболевания и интересует шанс пары родить другого больного ребенка, риск (вероятность) — одна четвертая при каждой беременности, что ребенок унаследует два мутантных аллеля и болезнь.
Даже если пара имеет шесть здоровых детей после рождения больного ребенка, риск для восьмой, девятой или десятой беременности остается одной четвертой для каждой (предполагая отсутствие ложного отцовства у первого больного ребенка).
Серия родословных, показывающих аутосомно-рецессивное наследование с различными рисками повторения.
В — генотип второго партнера консультирующегося предполагается, исходя из частоты носительства в популяции.
Г — вывод о генотипе модифицируется благодаря дополнительной информации из родословной.
Стрелки указывают консультирующегося. Числа указывают риск повторения при следующей беременности.
Оценка риска с использованием условной вероятности при возможности альтернативных генотипов
В отличие от описанного простого случая, возникают ситуации, когда генотипы индивидуумов в семье окончательно не известны; тогда риск повторения будет весьма отличаться, в зависимости от того, является ли консультирующийся носителем аномального аллеля гена.
Например, риск того, что женщина, являющаяся носителем муковисцидоза, что известно из ее первого брака, может родить больного ребенка, зависит от вероятности, что ее второй муж — тоже носитель. Риск того, что партнер — носитель, зависит от его этнического происхождения. Для белой популяции этот риск равен 1/22.
Следовательно, вероятность, что известный носитель и ее неродственный партнер могут родить больного первого ребенка — произведениие этих вероятностей, или 1/22x1/4=1/88 (около 1,1%).
Конечно, если бы муж действительно был носителем, шанс, что ребенок двух носителей окажется гомозиготой или компаундной гетерозиготой по мутантным аллелям муковисцидоза, равен 1/4. Если бы муж не был носителем, тогда шанс иметь больного ребенка равен 0. Тем не менее предположим, что непосредственно тестировать его статус невозможно.
Риск 1/22 — наилучшая оценка для индивидуумов его этнического происхождения при отсутствии семейного анамнеза по муковисцидозу, но фактически человек или носитель, или нет. Проблема в том, что мы не знаем этого. В этой ситуации, чем больше нереализованных возможностей у мужчины на рисунке (который может быть, а может не быть носителем мутантного гена) передать мутантный ген, тем менее вероятно, что он действительно носитель.
Таким образом, если пара обращается за консультацией, уже имея шестерых детей, при этом все они здоровы, интуитивно кажется разумным, что шансы у мужа оказаться носителем должны быть меньше чем 1/22, как у бездетного мужчины на рисунке, определенных на основе частоты носительства в популяции.
В этой ситуации применяют условную вероятность (также известную как байесовский анализ, базирующийся на теореме вероятности Байеса, опубликованной в 1763 г.), метод, имеющий преимущество перед фенотипической информацией в родословной, при оценке относительной вероятности двух или более альтернативных генотипических возможностей и риска на основе этой информации. На рисунке шансы того, что второй муж — носитель, равны 1/119, а шанс, что эта пара родит ребенка с муковисцидозом — 1/476, не 1/88, как на рисунке В.
