Ингибитор образования тромбов - варфарин. Показания к применению варфарина
Открытие антикоагуляционных эффектов кумарина в 1940 г. привело к созданию синтетических дериватов, например варфарина. Он является широко распространенным антикоагулянтом, который действует на витамин-К-зависимый синтез факторов свертывания И, VII, IX, X и кофакторов (протеинов С и S) в печени. Посттрансляционное ферментативное карбоксилирование остатков глутаминовой кислоты в этих факторах коагуляции в у-карбоксиглутаминовую кислоту требует витамина К как кофактора.
Присутствие ионов кальция, остатков у-карбоксиглутамила позволяет факторам свертывания претерпевать конформационные изменения, необходимые для их биологической активации. Варфарин ингибирует эпоксиредуктазу витамина К, что приводит к уменьшению его синтеза и уменьшению у-карбоксилирования, таким образом, косвенно влияя на функцию факторов свертывания. Антикоагулянтный эффект варфарина проявляется только после исчезновения существующих у-карбоксилированных факторов.
Протромбин (фактор II) имеет наибольший период полувыведения, равный 60 час. Тем не менее для максимального антитромботического эффекта с использованием варфарина требуется ежедневное назначение в течение 5 сут. Этот способ рационален при лечении тромбоцитарных расстройств в сочетании с гепарином, даже если международное нормализованное отношение (MHO) достигает терапевтического уровня до истечения 5 сут. Варфарин эффективен для:
• предотвращения и лечения тромбоэмболии вен и легочной эмболии;
• предотвращения сердечных приступов, вызванных тромбозом и эмболией, а также повторного инфаркта у пациентов сразу после острого инфаркта миокарда.
Пациентам со склерозом сердечных клапанов необходимо назначение антикоагулянтов. Комбинированная терапия варфарином и низкими дозами аспирина более эффективна, чем лечение одним варфарином. Большинство пациентов с фибрилляцией предсердий должны пожизненно принимать варфарин.
Лечение варфарином начинают с малых доз (5-10 мг/сут) в течение недели, что позволяет увеличить протромбиновое время, которое должно сохраняться в пределах 20-25% от нормальной активности при долговременном приеме варфарина. В современных исследованиях используют стандартный коагуляционный тест для определения протромбинового времени, названный международным нормализованным отношением.
При терапии с использованием варфарина возможно достижение одного из двух обычных целевых уровней MHO — среднего (2,0-3,0) и высокого (2,5-3,5). Высокий уровень MHO увеличивает риск кровотечений, а более низкий уровень (2-2,5) говорит об эффективности предотвращения и лечения большинства венозных и артериальных тромботических осложнений.
Варфарин хорошо всасывается из полости рта и характеризуется отличной биодоступностью, активно связывается с протеинами плазмы крови (на 99% с альбумином), обладает небольшим объемом распределения и длительным периодом полувыведения (30-40 час) и выделяется с мочой в измененном состоянии. Препарат метаболизируется в печени за счет микросомального окисления цитохромами Cs и As, и только неактивные метаболиты появляются в моче и фекалиях.
Многие клинические состояния и влияние других препаратов потенцируют снижение антикоагуляционного эффекта варфарина. Колебание уровня витамина К в диете может оказаться важным фактором для пациентов, проходящих долговременный курс лечения варфарином.