Гематология
  Домой Медицинский фото атлас Психология отношений Медицинские видео ролики Медицинская библиотека Консультация врача  
Гематология:
Гематология
Физиология крови
Методы исследования
Анемии
Острые лейкозы
Миелодиспластические синдромы (МДС)
Хронические лейкозы
Лимфомы
Гистиоцитозы - гистиоцитоз Х
Макроглобулинемии
Коагулопатия
Патология тромбоцитов
Переливание крови
Трансплантация стволовых клеток
Книги по гематологии
Иностранные книги по гематологии
Рекомендуем:
Остальные разделы:
Абдоминальная хирургия
Анатомия человека
Акушерство
Биология
Генетика
Гепатология
Гигиена труда
Гинекология
Гистология
Дерматология
Оз и Оз
Кардиология
Лучевая медицина
Микробиология
Неврология
Неотложная хирургия
Отоларингология
Офтальмология
Профилактика заболеваний
Психология
Пульмонология
Физиология человека
Скорая помощь
Стоматология
Топографическая анатомия
Травматология
Фармакология
Необходимое:
Книги по медицине
Видео по медицине
Фотографии по медицине
Консультации врачей
Форум
 

Влияние хромосомных мутаций (кариотипа) на течение и прогноз хронического лимфолейкоза (ХЛЛ)

Хромосомные аберрации, числовые и структурные, при использовании метода FISH обнаруживаются у 80 % больных хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ). В 15—40 % случаев на протяжении болезни наблюдается эволюция кариотипа с появлением хромосомных аберраций или присоединением новых к уже существующим. Если основными хромосомными изменениями при неходжкинских лимфомах являются транслокации, то при хроничеких лимфолейкозах транслокации практически не встречаются, а самыми частыми нарушениями являются делеции.

Наиболее часто (более чем у 55 % больных) обнаруживается делеция длинного плеча хромосомы 13 — 13q14, почти у 20 % больных — делеция длинного плеча хромосомы 11 — 11q22—23, у 7—8 % больных выявляется делеция короткого плеча хромосомы 17-17р13 и у 5—6% больных — делеция длинного плеча хромосомы 6 — 6q21.

Много реже, чем потери генетического материала (делеции), обнаруживаются его приобретения. Наиболее частыми являются трисомия хромосомы 12 или увеличение ее длинного плеча (у 15—20 % больных).

Как редкие находки описаны делеции 5q, 6p, 9q, 10q, 14q и трисомии хромосом 8 и 3 (всего у 3—5 % больных). У отдельных больных, чаще моложе 50 лет, выявляют сложные хромосомные аберрации, вовлекающие три хромосомы и более.
Описаны отдельные случаи одинаковых хромосомных аберраций у кровных родственников, больных хроническими лимфолейкозами: делеции 11q23 у отца и сына, 17р — у двух однояйцевых близнецов.

Сопоставление найденных хромосомных аберраций с течением болезни установило отчетливую корреляцию между ними. Анализ кариотипа, клинических проявлений и длительности заболевания у 325 больных показал, что при изолированной делеции 13q наблюдается стабильное состояние или очень медленное прогрессирование с хорошим ответом на терапию (медиана выживаемости 133 мес — такая же, как у больных без хромосомных нарушений). Обнаружение трисомии хромосомы 12, 11q- и 17р- ассоциировано с неблагоприятным течением болезни.

Медиана выживаемости больных с трисомией 12 равнялась 114 мес, с делецией 11q — 79 мес, а с делецией 17р —всего 32 мес. Сопоставление выявленных хромосомных аберраций с мутационным статусом у 340 больных показало, что хромосомные аберрации встречаются практически с одинаковой частотой: в группе с мутациями IgVH-генов у 77 %, без мутаций — у 76 % больных. Однако хромосомные аберрации, ассоциированные с благоприятным прогнозом (13q-), достоверно чаще определяются у больных с мутациями IgVH-генов (р=0,003), в то время как 11q- и 17р- — с высокой степенью достоверности при отсутствии мутаций (р=0,002).

Эти данные подтверждены работами других исследовательских групп, показавших, что время до прогрессирования болезни достоверно короче у больных с 11q- и 17р-, особенно у больных с этими аберрациями и отсутствием мутаций IgVH-генов, чем у больных с 13q- и трисомией хромосомы 12. В группе больных с аберрацией 6q- было самое короткое время до прогрессирования болезни.

Хромосома 11 при хроническом лимфолейкозе
Участок длинного плеча хромосомы 11, который утрачивается при хроническом лимфолейкозе у всех больных с делециями 11q.
Слева — схема хромосомы 11; правее — увеличенный участок длинного плеча хромосомы 11, делеции которого находят у больных хроническим лимфолейкозом с помощью хромосомного анализа; в рамке — молекулярные зонды, позволившие идентифицировать генетические последовательности, которые утрачиваются у всех больных с делециями (commonly deleted regions).

Итальянская кооперативная группа проанализировала методом FISH кариотип 217 больных хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ). Делеция 6q21 обнаружена у 13 больных. Исследование мутационного статуса показало примерно равную частоту случаев с мутациями и без мутаций IgVH-генов, но клинически группа с делецией 6q21 была достаточно однородной: у всех больных отмечался высокий лейкоцитоз, у большинства — увеличение селезенки, у многих — атипичная морфология лимфоцитов несмотря на типичный для хронического лимфолейкоза (ХЛЛ) иммунофенотип.

Всем больным лечение потребовалось сразу или вскоре после установления диагноза. Продолжительность жизни в этой группе была достоверно короче, чем у больных без данной хромосомной аберрации.

Недавно при хроническом лимфолейкозе (ХЛЛ) обнаружена не описанная ранее t(1;6)(p35.3;p25.2). Как подчеркивалось ранее, транслокации не характерны для ХЛЛ. Однако указанная аберрация была обнаружена у 8 больных с типичными для ХЛЛ гематологическими и иммунологическими характеристиками. У 3 больных эта транслокация была единственной хромосомной аберрацией, у остальных сочеталась с характерными для ХЛЛ цитогенетическими изменениями: трисомией хромосомы 12, делециями 11q или 17р.

Исследование мутационного статуса показало, что во всех случаях с t(1;6) не было мутаций IgVH-генов.

Как известно, делеции часто вовлекают гены, которые являются супрессорами опухолевого роста. Если имеется делеция одного аллеля и мутация, даже точечная, другого, происходит функциональная инактивация соответствующего гена. В области 13ql4 — месте наиболее частой делеции при хроническом лимфолейкозе локализуется ген ретинобластомы RB1, который кодирует фосфопротеин, участвующий в регуляции транскрипции и контроле клеточного цикла. Моноаллельная делеция гена RB1 часто обнаруживается при хроническом лимфолейкозе, но инактивация гена в результате поражения второго аллеля является редкостью.

Исследование нескольких других генов, идентифицированных в районе 13q, также не обнаружили при хроническом лимфолейкозе биаллельного выключения.

Второй по частоте делецией при хроническом лимфолейкозе является 11q. Наиболее часто делегированным оказывается район 11q22.3—23.1. В этом районе локализованы два гена: АТМ (ataxia telangiectasia mutated) и RDX(radixin), гомолог гена нейрофиброматоза типа 2. Ген ATM кодирует образование белка, имеющего функцию протеинкиназы, участвующей в репарации ДНК и контроле клеточного цикла. Как известно, при атаксии-телеангиэктазии — заболевании, при котором имеется биаллельное изменение гена ATM, наблюдается повышенная частота лимфопролиферативных заболеваний. В больших сериях исследований при хроническом лимфолейкозе не найдено биаллельных изменений указанных генов.

Тем не менее, многие наблюдения подтверждают, что аберрации 11q ассоциированы с выраженной лимфаденопатией, часто с увеличением лимфатических узлов в брюшной полости, а иногда и медиастинальных, ранним прогрессированием болезни с быстро наступающей потребностью в терапии и короткой продолжительностью жизни. Обнаруженный низкий уровень экспрессии ряда молекул адгезии, возможно, объясняет более быстрое распространение опухоли при делеции 11q. Н. Dohner и соавт. показали, что наиболее плохой прогноз у больных моложе 55 лет с делецией длинного плеча хромосомы 11: в этой группе медиана выживаемости составила 64 мес, в то время как у больных моложе 55 лет без делеции 11q — 209 мес.

В более старшей возрастной группе продолжительность жизни достоверно не различалась — 94 мес и 111 мес для больных с делецией и без делеции 11q соответственно. При высокодозной терапии и последующей аутотрансплантации в случаях с делецией 11q23 достоверно чаще наблюдалось персистирование патологических клеток: при повторных исследованиях в течение 12 мес они постоянно определялись у 38 % больных с делецией 1 lq23 и только у 6 % (р = 0,014) больных без хромосомных аберраций или с другими аберрациями. Изучение экспрессии генов с помощью ДНК-микрочипов обнаружило 78 генов, по экспрессии которых случаи с делецией 1 lq23 достоверно отличались от остальных.

До сих пор не удалось точно установить, какой сегмент удваивается при увеличении длинного плеча хромосомы 12; в разных исследованиях получены данные о вовлечении районов 12q13, 12q14, 12q15. Некоторые авторы отмечали нередкую атипичную морфологию лимфоцитов у больных с трисомией хромосомы 12

Разные авторы приводят противоречивые данные о прогностической роли трисомии хромосомы 12, но продолжительность жизни во всех исследованиях оказывается хуже, чем у больных с нормальным кариотипом. При трисомии хромосомы 12 нередко обнаруживается экспрессия Ki 67 — иммунологического маркера повышенной пролиферативной активности. Экспрессия этого маркера при хроническом лимфолейкозе нередко коррелирует с продвинутой стадией болезни.

При использовании метода FISH установлено, что трисомия хромосомы 12 нередко сочетается с другими хромосомными аберрациями: делециями длинного плеча хромосом 13 и 14, трисомией хромосом 18 и 19. В отдельных случаях с течением времени трисомия хромосомы 12 появляется как вторая аберрация у больных с другими хромосомными нарушениями. Исследование мутационного статуса обнаружило признаки мутаций IgVH-генов у всех больных с трисомией 12 и отсутствие мутаций почти у всех больных с изменениями хромосомы 14. Анализ продолжительности жизни в зависимости от мутационного статуса и наличия различных изменений кариотипа установил, что продолжительность жизни при изолированной трисомии хромосомы 12 (108 мес) достоверно не отличается от продолжительности жизни больных с комплексными хромосомными аберрациями (89 мес; р = 0,612).

В данном исследовании у всех больных с трисомией 12 были признаки мутаций генов IgVH, однако продолжительность жизни в этой группе достоверно не отличалась от продолжительности жизни больных без мутаций (95мес). В другом исследовании из этой же лаборатории на большой группе больных была показана отчетливая корреляция между наличием трисомии хромосомы 12 и отсутствием мутаций IgVH-генов при агрессивном течении хронического лимфолейкоза и наличием мутаций и структурными аномалиями района 13q14 при индолентном течении болезни.

- Вернуться в раздел "гематология"


Оглавление темы "Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ)":
  1. Зрелоклеточные Т-лимфомы: периферическая Т-клеточная лимфома неспецифицированная
  2. Первичные лимфомы центральной нервной системы - клиника, диагностика, лечение
  3. Первичные кожные лимфомы - классификация
  4. Грибовидный микоз (ГМ) - классификация, диагностика, лечение, прогноз
  5. Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) - эпидемиология, история изучения
  6. Диагностика хронического лимфолейкоза (ХЛЛ) - иммунофенотип клеток
  7. Патогенез хронического лимфолейкоза (ХЛЛ) - экспрессия антигенов
  8. Влияние мутации IgVH и BCL-6 на течение и прогноз хронического лимфолейкоза (ХЛЛ)
  9. Влияние экспрессии Zap-70 и CD38 на течение и прогноз хронического лимфолейкоза (ХЛЛ)
  10. Влияние хромосомных мутаций (кариотипа) на течение и прогноз хронического лимфолейкоза (ХЛЛ)
Загрузка...

   
MedUniver.com
ICQ:493-344-927
E-mail: reklama@meduniver.com
   

Пользователи интересуются:

Будем рады вашим вопросам и отзывам:

Полная версия сайта