Первичные лимфомы центральной нервной системы - клиника, диагностика, лечение
Наиболее часто лимфомы ЦНС развиваются у больных с врожденной и приобретенной несостоятельностью или дефектом иммунитета (врожденный синдром Вискотта — Олдрича, синдром дефицита IgA, СПИД).
Механизм развития поражения ЦНС неясен. Не все врожденные иммунодефицитные синдромы имеют тенденцию к поражению ЦНС: например, хотя при атаксии-телеангиэктазии отчетливо увеличен риск развития НХЛ, первичные лимфомы ЦНС не описаны. Ятрогенный иммунодефицит также влияет на развитие этих опухолей, в первую очередь это относится к аллогенной трансплантации органов с развитием вторичной иммуносупрессии.
При пересадке почки риск возникновения лимфомы в 350 раз выше, чем у больных с врожденным иммунодефицитом, и 50 % из них составляют лимфомы ЦНС. Позднее подобная закономерность была выявлена и у реципиентов кардиологических аллотрансплантатов. Отмечается повышение риска при аутоиммунных заболеваниях (ревматоидный артрит, системная красная волчанка, саркоидоз).
Особенностями первичных неходжкиновских лимфом ЦНС следует считать развитие опухоли из клеток, отсутствующих в нормальной структуре головного мозга, крайне неблагоприятный прогноз, быстрое ухудшение общего состояния больных с развитием тяжелых неврологических проявлений.
Возрастная медиана равна 55 годам для больных с несостоятельностью иммунитета и 31 году для больных СПИДом, хотя описана патология во всех возрастных группах.
Наиболее безопасным мероприятием является стереотаксическая биопсия под контролем КТ, которая может быть осуществлена опытным нейрохирургом в любой анатомической зоне головного мозга. Менее желательна операционная диагностика, сопровождающаяся всеми последствиями этого вмешательства. У '/з больных выявляется опухолевый плеоцитоз цереброспинальной жидкости. У больных СПИДом необходима дифференциальная диагностика с токсоплазмозом. Если спустя 10—14 дней после эмпирической антитоксоплазмозной терапии нет клинического улучшения, документированного КТ, следует прибегать к стереотаксической биопсии.
Выявляемые опухоли практически всегда имеют В-клеточное происхождение с преобладанием лимфом высокой степени злокачественности (крупноклеточные более 50 %), значительно реже встречаются опухоли низкой степени злокачественности (с одинаковой частотой подвариантов — 3—4 %).
Хирургическое лечение наименее перспективно; вследствие мультифокальности опухоли в ранние сроки появляются новые опухолевые очаги, наступает быстрое прогрессирование; медиана выживаемости составляет 4,6 мес.
Использование только лучевой терапии также нельзя признать эффективным: у всех больных рецидивы реализуются в первые 12 мес, а переживают этот срок менее 20 % больных.
Использование системной химиотерапии затрудняется сложностью проникновения противоопухолевых агентов через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), поэтому при выявлении поражения вещества головного мозга должна осуществляться системная химиотерапия цитостатиков в высоких разовых дозах: метотрексат — 2—3 г/м2, цитарабин — 3 г/м2, циклофосфан — 2 г/м2. Эффективность использования больших доз метотрексата (3 г/м2 и более) обусловлена его трехфазным плазменным клиренсом с хорошим проникновением через ГЭБ.
Введение должно осуществляться в виде длительных (3 ч и более) внутривенных инфузий со стандартной профилактикой лейковорином и повторением введений каждые 2—3 нед. Применение системной полихимиотерапии уступает по результативности использованию высоких доз метотрексата. Однако добавление к большим дозам метотрексата высоких доз цитарабина (2 г/м2) или других цитостатиков увеличивает эффект. Высока эффективность сочетания метотрексата (1,5 Гр/м2) с циклофосфамидом (15— 30 мг/кг) на фоне 2-недельного использования прокарбазина (100—150 мг/сут) и дексаметазона (24 мг/сут): полные ремиссии зафиксированы более чем в 80 % случаев. Обсуждается целесообразность добавления к метотрексату этопозида, препаратов нитрозомочевины (CCNU, BCNU).
Сведения о возможности достижения выраженного эффекта у 20—22 % больных при использовании новых цитостатиков (темодал, топотекан) обоснованно привлекли к себе внимание. Но топотекан проявляет высокую токсичность (26 % 3—4-й степени токсичности), что отчетливо ухудшает качество жизни у исходно тяжелых пациентов. В отличие от этого перспективным является применение темозоломида (темодала) — орального алкилата, хорошо проникающего через ГЭБ (биодоступность 100 %), обладающего противоопухолевым действием на клетки в GO фазе, увеличивающего цитотоксичность при сочетании с лучевой терапией, имеющего хорошую переносимость, что крайне важно при использовании у лиц пожилого и старческого возраста.
При вовлечении мозговых оболочек интратекально вводится метотрексат— 12,5 мг/м2 в сочетании с цитарабином в дозе 30 мг/м2 и преднизолоном — 20 мг/м2. Повторные интратекальные введения осуществляются каждые 4 дня до полной санации цереброспинальной жидкости (цитоз менее 5 клеток в 1 мм3 в трех последовательно выполненных исследованиях). Для консолидации необходимы два дополнительных введения цитостатиков в спинно-мозговой канал.
С целью закрепления достигнутого эффекта осуществляется лучевая терапия в виде краниального (при опухолевом поражении вещества головного мозга) или краниоспинального облучения при лептоменингеальном варианте.
Настораживают данные изучения отсроченной токсичности при интенсивном химиолучевом лечении первичной неходжкиновской лимфомы ЦНС (деменция, афазия, гемипарез и др.), встречающейся в 40 % случаев и являющейся причиной смертности 30 % больных. Установлено, что токсичность заметно увеличивается спустя 5 лет и более после лечения, составляя на 12 мес — 4 %, на 24 мес — 8 %, на 68 мес — 26 %. Медиана появления отсроченной токсичности — 29 мес (5—105 мес). Для снижения отдаленной токсичности комбинированной терапии рекомендуется использование лучевой терапии после системной химиотерапии (на фоне достижения максимального эффекта, предпочтительно полной ремиссии).
