Циклофосфамид при СКВ. НПВС при системной красной волчанке
Цитотоксические препараты, такие как циклофосфамид, используют при терапии СКВ в комбинации с глюкокортикостероидами. Циклофосфамид, дериват нитропирита, действует как цитотоксическое вещество путем алкилирования ДНК, нарушая синтез ДНК и деление клетки. Циклофосфамид активируется системой цитохрома Р-450 печени, а его активные нуклеофильные метаболиты связываются с ДНК, нарушая ее репликацию. Препарат активен в течение всех фаз клеточного цикла, включая фазу покоя (G0), но наиболее активен в фазе S при синтезе ДНК. Циклофосфамид используют в качестве химиотерапии при лейкемиях, лимфомах и других новообразованиях.
Циклофосфамид оказывает мощное иммуносу-прессивное действие, которое предотвращает кло-нальное распространение как В-, так и Т-лимфоцитов и вызывает лимфоцитопению, истощая запасы этих клеток. В-лимфоциты чувствительны к препарату в большей степени, чем Т-лимфоциты. Циклофосфамид:
• ингибирует продукцию антител В-лимфоцитами и снижает уровни сывороточных иммуноглобулинов in vitro;
• подавляет вызванный антигенами пролиферативный ответ и продукцию цитокинов Т-лимфоцитами;
• ингибирует вызванные Т-лимфоцитами эффекта, такие как реакции гиперчувствительности типа IV;
• ингибирует многие виды воспалительной и иммунной активности моноцитов.
Внутривенное введение циклофосфамида (10-15 мг/кг 1 раз в 4 нед) используют для терапии диффузного пролиферативного волчаночного нефрита, что позволяет более эффективно, чем при монотерапии глюкокортикостероидами, предотвращать развитие почечной недостаточности у пациентов с волчанкой. Кроме того, циклофосфамид можно применять перорально (50-150 мг/сут).
Побочные эффекты: супрессия костного мозга, геморрагический цистит, перманентная аменорея и азооспермия, увеличение риска развития злокачественных новообразований. Подавление костного мозга является дозозависимым эффектом, лейкопения обычно обратима, как только препарат отменяют.
Нестероидные противовоспалительные препараты, включая салицилаты, ингибируют циклооксигеназу — фермент, участвующий в синтезе простагландинов. ПГЕ2 может вызывать расширение сосудов и гипералгезию, внося вклад в симптомы артралгии.
НПВС могут уменьшать симптомы артралгии при СКВ, но некоторые побочные эффекты этих препаратов (гепатит, асептический менингит и нарушение функции почек) особенно часто встречаются у пациентов с СКВ.
Гидроксихлорохин применяют для терапии кожной сыпи при СКВ. Гидроксихлорохин используют для лечения кожной сыпи у пациентов с СКВ; побочными эффектами могут быть токсичность в отношении сетчатки глаз, миопатия и нейропатия.
Влияние глюкокортикостероидов на транскрипцию генов. Факторы транскрипции (например, AP-I) связываются с рецепторами на дезоксирибонуклеиновой кислоте для начала синтеза матричной рибонуклеиновой кислоты (мРНК). Это ведет к синтезу новых белков (например, цитокинов), которые высвобождаются клеткой и вызывают воспаление. Глюкокортикостероиды (ГКС) связываются с глюкокортикостероидными рецепторами (ГР) в цитозоле, которые в норме связаны с двумя молекулами белка теплового шока с массой 90 кДа (HSP90). Комплекс ГК-ГР транслоцируется в ядро и связывается с генами, реагирующими на глюкокортикостероиды (GRE) в промоутерных последовательностях генов-мишеней.
Это ведет к увеличению транскрипции новых белков (например, липокортина-1) или снижению транскрипции белков вследствие связывания с факторами транскрипции (например, АР-1), что приводит к снижению синтеза воспалительных продуктов, т.е. цитокинов, рецепторов для нейрокинина-1, индуцибельной синтазы оксида азота, циклооксигеназы-2, эндотелина-1, фосфолипазы А2.
