5-Фторурацил был использован в комбинации с многими препаратами для лечения солидных опухолей.
Метотрексат повышает образование 5-фторурацил-трифосфата, что приводит к усилению цитотоксичности. Тимидин ингибирует деградацию 5-фторурацила и тем самым удлиняет его T1/2. Инфузия тимидинтрифосфата, ингибитора рибонуклеотидредуктазы по механизму обратной связи, повышает включение 5-фторурацилтрифосфата в РНК. Ингибиторы синтеза пуринов de novo, такие как пиразофурин, L-фосфонацетил-1-аланин и аллопуринол, увеличивают образование 5-фторурацилтрифосфата.
Лейковорин усиливает ингибицию тимидилатсинтазы, которая требует присутствия восстановленных фолатных кофакторов для образования прочного тройного комплекса с 5-фторурацилом. Лейковорин повышает цитотоксичность в отношении нечувствительных к 5-фторурацилу опухолей, стабилизируя тройной комплекс, замедляя обратимость реакции и повышая концентрацию дезокситимидинмонофосфата. Лейковорин удваивает эффективность 5-фторурацила при лечении рака толстой кишки и молочной железы.
5-Фторурацил существенно увеличивает выживание при местно прогрессирующем раке прямой кишки и поджелудочной железы.
Побочные эффекты фторурацила
5-Фторурацил вызывает обратимую миелосупрессию, мукозит и диарею — это основные побочные эффекты. Их тяжесть варьирует в зависимости от дозы и схемы применения лекарства, а также от присутствия в организме других лекарств. Очень продолжительные инфузии вызывают эритему и шелушение кожи ладонной поверхности. Редко встречаются стеноз слезного протока и мозжечковая атаксия при использовании высоких доз (вследствие ингибиции цикла трикарбоновых кислот в мозжечке).
DPD-активность нормально распределена в организме. Индивиды с активностью < 5% подвержены повышенному риску возникновения тяжелых и даже летальных реакций на 5-фторурацил. Кинетика насыщения DPD может снизить клиренс при повышенном уровне, активность DPD в кишечнике ограничивает оральную абсорбцию. В некоторых опухолях обнаружен повышенный уровень DPD, и быстрое разрушение 5-фторурацила в клетках этих опухолей может обусловить их резистентность к терапии.
Непрерывное в/в введение 5-фторурацила дает более выраженный эффект и снижает токсичность по сравнению с болюсным введением, однако технически осуществлять его трудно. Два других подхода состоят либо в ингибиции расщепления ферментов с целью удлинения действия 5-фторурацила, либо в использовании новых, принимаемых перорально лекарств.
Препарат УФТ состоит из тегафура, пролекарства 5-фторурацила, и урацила. В печени тегафур превращается в 5-фторурацил под действием тимидинфосфорилазы/уридинфосфорилазы. Урацил добавляют в соотношении 4 : 1 в качестве конкурентного субстрата для DPD, чтобы повысить оральную абсорбцию и удлинить Т1/2 5-фторурацила. В случае применения 14- и 28-дневных схем дозолимитирующим токсическим эффектом является диарея, а при 5-дневной схеме — миелосупрессия. По своей активности при лечении колоректального рака и других опухолей УФТ сопоставим с 5-фторурацилом.
