Дакарбазин, алтретамин. Темозоломид и соединения платины
Дакарбазин — пролекарство, которое метаболизируется в печени с высвобождением ионов метилдиазония — активного алкилирующего продукта. Он плохо проникает в спинномозговую жидкость, поэтому непригоден для лечения опухолей ЦНС. Основные побочные эффекты препарата — тошнота и рвота. T 1/2 составляет 40 мин, абсорбция при приеме внутрь варьирует. 50% вещества экскретируется с мочой, и может оказаться необходимым изменение дозировки, если у пациентов имеет место недостаточность печени или почек.
Алтретамин (гексаметилмеламин) — пролекарство, которое активируется в печени. Его принимают только перорально, хотя величина абсорбции варьирует. Концентрация достигает пика через 0,5-1 час после приема с двумя Т1/2: 0,5 час и 5-10 час. Высокий процент вещества связывается с белками. Основные побочные эффекты — тошнота и рвота, миелосупрессия возникает у 50% пациентов. Неврологические побочные эффекты, включая изменения настроения и парестезии, могут возникнуть через 1-3 мес после лечения.
Темозоломид представляет собой препарат, подвергающийся быстрому неферментативному превращению при физиологическом рН в реакционно-способный компонент MTIC, оказывающий цитотоксическое действие в результате алкилирования ДНК. Алкилирование, индуцированное MTIC, заключается первично в метилировании в позициях 60 и 7N остатков гуанина. Темозоломид применяют перорально для лечения опухолей мозга. Наиболее частые побочные эффекты — тошнота, рвота, головная боль и утомление.
Соединения платины
В 1968 г. было сделано наблюдение, что проходящий через платиновые электроды электрический ток вызывает нитевидный рост бактерий, что служит признаком ингибиции синтеза ДНК. На протяжении 3 лет проводили исследование цисплатина на больных раком. Это лекарственное вещество революционизировало лечение рака яичка, увеличив частоту излечения с 5-15 до 70-90% в метастатической стадии заболевания. Цисплатин представляет собой важный компонент лекарственной терапии рака яичников, мочевого пузыря, головы, шеи и легкого.
Цисплатин (цис-дихлордиаминоплатина II) для своей активации требует замещения Сl- водой (гидратирование). Активация протекает медленно (2,5 час), и единственным цитотоксическим, терапевтически активным агентом является цис-энантиомер.
Цисплатин связывается с гуанином в ДНК и РНК, и это взаимодействие стабилизируют водородные связи. На молекулярном уровне происходит раскручивание и укорочение спирали ДНК. Хотя возникают ISC (10% всех аддуктов), клеточный механизм действия — клеточная инактивация — обусловлен преимущественно образованием внутрицепочечных связей (75-80%). Существует соотношение между числом перекрестных связей, способностью репарировать перекрестное связывание и цитотоксичностью.
Резистентность к цисплатину может быть связана с механизмом репарации ДНК, сходным с механизмом, посредством которого удаляются циклобутановые димеры, образующиеся в результате взаимодействия ДНК с ультрафиолетовым светом.
