Препараты действующие на топоизомеразы. Этопозид и тенипозид
Топоизомеразы I и II представляют собой нуклеарные ферменты, которые расщепляют одну (Тор I) или две (Тор II) цепи ДНК, давая возможность перехода ДНК в раскрученное состояние, облегчая торзионный стресс и разъединение переплетенных сегментов ДНК (только Тор II). Тор I и/или Тор II необходимы для репликации ДНК и транскрипции РНК. Тор II необходима для завершения митоза. Она играет ключевую роль в создании третичной структуры хроматина. Преобладающая изоформа Тор На имеет самое тесное отношение к регуляции клеточного цикла (ее содержание повышается в S-фазе и возрастает далее в М-фазе). Содержание Тор На и особенно Тор I может увеличиваться в неопластических клетках независимо от повышения пролиферации.
Топоизомеразы формируют ковалентное соединение с ДНК через тирозиновую сложноэфирную связь. Лекарства, активные в отношении топоизомеразы, стабилизируют этот короткоживущий метаболит, предотвращая повторное лигирование ДНК-цепей. Точный молекулярный механизм цито-токсичности неизвестен, поскольку ингибиция фермента полностью обратима. Возможные механизмы действия этих веществ:
• несоответствующая рекомбинация связанных с топоизомеразой цепей ДНК (сестринские хрома-тидные обмены, SCE);
• апоптоз вследствие отсутствия репликации ДНК или разрыва неспаренных цепей ДНК и/или снижения уровня MPF (фактора ускорения митоза), представляющего собой комплекс двух белков — циклина и cdc2, фосфокиназы, которая фосфорилирует другие белки, регулируя переход в митоз.
Этопозид и тенипозид
Этопозид и тенипозид представляют собой полусинтетические эпиподофиллотоксины. Эти производные подофиллотоксина содержатся в тубулин-связывающем экстракте мандрагоры (Mandragora officinarum).
Молекулярный механизм действия эпиподофиллотоксинов состоит в кратковременной стабилизации расщепляемого комплекса, состоящего из Тор II и ДНК, образование которого обратимо после отмены лекарства. Тор II представляет собой необходимый посредник, поскольку лекарства не взаимодействуют прямо с ДНК. Хотя механизм цитотоксичности неясен, существует линейная зависимость между концентрацией лекарства, разрывами двухцепочечной ДНК и цитотоксичностью, приводящей к клеточной гибели.
Повышенный уровень P-GP170 и амплификация/сверхэкспрессия гена mdr с усиленным оттоком лекарства из клеток, повышенная способность репарировать разрывы цепи ДНК, сниженный уровень Тор II (вместе с параллельным увеличением содержания Тор I) и измененные (мутантные) ферменты топоизомеразы II, способные религировать разделившиеся цепи ДНК, несмотря на присутствие лекарства, — все это создает резистентность к лекарству.
Поскольку 95% этих препаратов связаны с белками, проникновение в ЦНС (5%) и асцитическую жидкость незначительно. Оральная абсорбция (примерно 50%) может быть достаточной для эффекта, однако среди пациентов наблюдается значительная вариабельность. Курс введения отдельных доз на протяжении многих дней терапевтически более эффективен, чем однократное или еженедельное применение. Ежедневное пероральное введение этопозида в течение 21 сут существенно более эффективно по сравнению с другими препаратами, используемыми для монотерапии.
Побочные эффекты включают дозолимитирующую миелосупрессию, особенно нейтропению, и оральный мукозит. Токсичность зависит от применяемой схемы. После длительного лечения и в результате общего кумулятивного эффекта высоких доз этопозида может возникнуть уникальная форма нелимфоцитарного лейкоза с транслокацией гена AML1 в локус llq23.
