Фармакология
  Домой Медицинский фото атлас Психология отношений Медицинские видео ролики Медицинская библиотека Консультация врача  
Фармакология:
Фармакология
Основа фармакологии
Лекарства влияющие на нервную систему
Лекарства влияющие на кровь
Гормоны
Лекарства влияющие на сердце и сосуды
Лекарства влияющие на легкие
Лекарства влияющие на желудок и кишечник
Лекарства при нарушении питания
Лекарства влияющие на кости и мышцы
Лекарства влияющие на почки
Лекарства влияющие на мочеиспускание
Лекарства влияющие на кожу
Лекарства влияющие на зрение
Лекарства влияющие на ухо
Лекарства в интенсивной терапии
Лекарства в стоматологии
Лекарства при инфекциях
Лекарства при опухолях
Рекомендуем:
Книги по медицине
Видео по медицине
Фотографии по медицине
Консультации врачей
Форум
 

Антиметаболиты - метотрексат. Механизм действия метотрексата и показания к назначению

Аметоптерин, аналог фолиевой кислоты, применяют с 1948 г., когда было впервые показано, что антагонисты фолатов могут индуцировать полную (хотя и преходящую) ремиссию острого лейкоза у детей. Сидни Фарбер из детской клиники Бостона обнаружил мегалобластные изменения в костном мозге детей с лейкозом и предположил, что усиленное истощение запасов фолатов способно остановить пролиферацию лейкозных клеток. Это пример рационального выбора мишени при противоопухолевой терапии в отличие от эмпирического (однако неоценимого) подхода, свойственного применению алкилирующих препаратов.

Метотрексат

Молекулярный механизм действия метотрексата состоит в ингибиции фермента дигидрофолатредуктазы.

Фолаты представляют собой одноуглеродные кофакторы в биосинтезе пуринов и пиримидинов и включают:
• птеридин;
• парааминобензойную кислоту;
• глутаматные комплексы.

Полиглутаматы — более эффективные кофакторы, поскольку они дольше сохраняются в клетках. Восстановленные тетрагидрофолаты являются активными формами. Существенная роль дигидрофолатредуктазы состоит в том, чтобы поддерживать доставку восстановленных фолатных кофакторов. Дигидрофолат и формилдигидрофолат, которые накапливаются в результате ингибиции дигидрофолатредуктазы, непосредственно ингибируют фолатзависимые ферменты.

метотрексат

Метотрексат активно транспортируется посредством системы 51М-метилтетрагидрофолиевой кислоты (восстановленные фолаты) через клеточные мембраны в цитоплазму, где он связывается с дигидрофолатами и инактивирует их. Свободны метотрексат конкурирует с повышенной концентрацией дигидрофолатов (вследствие снижения тимидилатсинтазной активности), ингибируя дигидрофолатредуктазу, что приводит к снижению доступности тимидилатсинтазы.

Метотрексат действует также на синтез пуринов, где 10-формилдигидрофолат служит необходимым кофактором на двух этапах синтеза пуринов de novo. Необходимая для подавления синтеза пиримидинов внутриклеточная концентрация метотрексата составляет 1 х 10-8 М, тогда как для ингибиции синтеза пуринов — 1 X 10-7 М. В целом цитотоксичность метотрексата прямо пропорциональна длительности экспозиции, хотя повышение концентрации может преодолеть резистентность и повысить цитотоксичность.

Существуют множественные механизмы резистентности к метотрексату:
• снижение поступления в клетку;
• уменьшение аффинности дигидрофолатредуктазы к метотрексату;
• повышение концентрации дигидрофолатредуктазы;
• снижение полиглутаминирования вследствие уменьшения уровня фолатполиглутамилсинтазы;
• падение синтеза тимидилата. Метотрексат хорошо абсорбируется при пероральном приеме, однако степень абсорбции варьирует. Недостаточная абсорбция объясняет повышение частоты рецидивов при остром лимфолейкозе у детей. Метотрексат имеет три периода полувыведения в плазме: 5 мин, 2-3 час, 8-10 час. Последние два периода могут быть продолжительнее при нарушении функции почек или накоплении жидкости. Обратное поступление метотрексата в кровь из плеврального выпота или асцита удлиняет срок действия лекарства, что усиливает побочные эффекты. Метотрексат плохо проникает в ЦНС.

Соотношение концентраций в плазме и СМЖ равно 31 : 1. Основной механизм метаболизма метотрексата — внутриклеточное превращение в полиглутаматы и 7-гидроксилирование в печени. Неизмененное лекарство элиминируется с мочой. У пациентов с нарушением функции печени дозы метотрексата должны быть снижены пропорционально снижению клиренса креатинина. Специальное внимание необходимо уделить использованию метотрексата у пациентов с выпотом любого типа; у пожилых людей клиренс креатинина при его нормальном уровне в сыворотке может быть сниженным вследствие уменьшения мышечной массы (а не как результат нарушения функции печени).

Высокие дозы метотрексата были использованы для компенсации ограниченного транспорта лекарства в злокачественные клетки. Повышенная внутриклеточная концентрация метотрексата частично преодолевает резистентность, обусловленную повышенной активностью дигидрофолатредуктазы или измененной аффинностью этого фермента к метотрексату. Это повышает внутриклеточное образование полиглутамата, тем самым увеличивая продолжительность действия метотрексата.

Однако эффективность высоких доз метотрексата по сравнению с обычными дозами точно не установлена, в результате происходит «спасение» фолатов с применением менее богатого источника фолатов — 5-формилтетрагидрофолиевой кислоты (лейковорин). Чтобы получить возможность применения высоких доз метотрексата также были использованы тимидин и блокада клеточного цикла 1-аспарагиназа.

- Читать далее "Побочные эффекты метотрексата. Триметрексат и аналоги пиримидинов - 5-фторурацил"


Оглавление темы "Лекарства применяемые в онкологии":
1. Дакарбазин, алтретамин. Темозоломид и соединения платины
2. Фармакокинетика, побочные эффекты цисплатина. Карбоплатин и оксалиплатин
3. Антрациклины. Доксорубицин и даунорубицин
4. Побочные эффекты антрациклинов. Идарубицин, вальрубицин и эпирубицин
5. Препараты действующие на топоизомеразы. Этопозид и тенипозид
6. Камптотецин, иринотекан. Побочные эффекты камптотецинов
7. Блеомицин, дактиномицин. Митомицин С
8. Антиметаболиты - метотрексат. Механизм действия метотрексата и показания к назначению
9. Побочные эффекты метотрексата. Триметрексат и аналоги пиримидинов - 5-фторурацил
10. Комбинированная терапия фторурацилом. Побочные эффекты фторурацила
Загрузка...

   
MedUniver.com
ICQ:493-344-927
E-mail: reklama@meduniver.com
   

Пользователи интересуются:

Будем рады вашим вопросам и отзывам:

Полная версия сайта