Фармакокинетика, побочные эффекты цисплатина. Карбоплатин и оксалиплатин
Цисплатин инактивируется в крови и внутриклеточно путем ковалентного связывания с сульфгидрильными группами глута-тиона и металлотионеинов. Связывание с белками тканей, клетками крови и белками плазмы также инактивирует цисплатин. Цисплатин отфильтровывается клубочками и активно секретируется в проксимальных извитых канальцах почек. Примерно 25% введенной дозы экскретируются в течение 24 час, и 90% выделяются с мочой, а-, бета- и T1/2 составляют 30 мин, 60 мин и 24 час соответственно. При пероральном приеме цисплатин биодоступностью не обладает.
Основной побочный эффект цисплатина — токсическое действие на почки (повреждение и некроз канальцев), сходное с эффектом тяжелых металлов. Защитные процедуры состоят в гидратации и диурезе. Миелосупрессия, обычно тромбоцитопения, возникает реже, чем при использовании алкилирующих веществ. При адекватной защите почек дозолимитирующим побочным эффектом становится периферическая нейропатия. Нередко возникают явления ототоксичности с потерей слуха, аллергические реакции и тяжелые тошнота и рвота. Цисплатин противопоказан пациентам с почечным клиренсом креатинина < 60 мл/мин.
Карбоплатин
Карбоплатин представляет собой аналог цисплатина с тем же самым механизмом действия. Разработка препарата имела целью получить менее нефротоксичное лекарство с меньшей вероятностью возникновения тошноты. Внутриклеточный ДНК-аддукт идентичен таковому, образуемому цисплатином. Подобно цисплатину, карбопдатин не метаболизируется и экскретируется почками. Данные по клиренсу креатинина дают возможность дозирования на основе площади под кривой зависимости концентрации от времени выведения (общая лекарственная экспозиция), а не по расчету в мг/м2.
Т1/2 карбоплатина сходен с цисплатином. Карбоплатин также обладает миелосупрессивными свойствами.
Оксалиплатин
Оксалиплатин подвергается неферментативному превращению в жидкостях организма с образованием активных производных в результате замещения лабильного оксалатного компонента. Образуется несколько короткоживущих реакционно-способных агентов, включая моноагус- и диагусплатину, которые затем ковалентно связываются с ДНК. Формируются как меж-, так и внутрицепочечные связи в ДНК между двумя прилежащими или разделенными вставочным нуклеотидом остатками гуанина в позиции N7. Эти перекрестные связи ингибируют репликацию и транскрипцию ДНК независимо от стадии клеточного цикла.
Т1/2 оксалиплатина в сыворотке составляет 391 час. Сообщается, что наиболее частыми побочными эффектами являются периферическая сенсорная нейропатия, утомляемость, нейтропения, тошнота, рвота и диарея.
