Нарушения в проводящей системе при дилатационной кардиомиопатии. ДКМП с внесердечными проявлениями
Доминантно наследуемые мутации белка ядерной оболочки ламина А/С (колируемого геном LMNA, локализованным на хромосоме lq) являются наиболее типичной причиной ДКМП, сопровождаемой прогрессирующими нарушениями проводящей системы сердца. Признаки заболевания обычно появляются в возрасте 30-40 лет. Нарушения электрофизиологической функции развиваются задолго до появления систолической дисфункции, однако из-за того, что аритмии часто протекают бессимптомно, поражение проводящей системы может быть не обнаружено до момента, когда возникнет необходимость срочной диагностики СН. Повышенная частота случаев ВС, ассоциируемая С мутациями гена LMNA, предполагает необходимость внимательного наблюдения за больным и соответствующего вмешательства. Несмотря на нарастающее количество искусственных водителей ритма (ИВР), у больных развивается прогрессирующая СН; это свидетельствует, что мутации гена LMNA вызывают первичные дефекты во всех миоцитах.
Ламин А/С, экспрессирующийся практически во всех клетках, участвует в разрушении ядерной оболочки и ее образовании во время митоза, однако его функция в полностью дифференцированных миоцитах остается неясной. При изучении миопитов и фибробластов, полученных от мышей, дефицитных по ламину А/С, были продемонстрированы деформации ядра и цитоскелета, состоящего из сети нитей белка десмина, нарушения передачи механического сигнала, снижение жизнеспособности клеток во время механической нагрузки и замедление активизации программ транскрипции в ответ па такую нагрузку. Аналогичные деформации структуры ядра обнаруживают в фибробластах кожи больных с мутациями гена LMNA. При таких мутациях нарушаются нормальные механизмы адаптации к механической нагрузке; это, конечно, интересный механизм, однако он не позволяет объяснить раннее появление и прогрессирование нарушений электрофизиологических свойств сердца.
Мутации гена LMNA вызывают семейную парциальную липодистрофию, сопряженную с инсулинорезистентностью и сахарным диабетом, и мышечную дистрофию. Одинаковые мышечные и сердечные фенотипические проявления у больных-носителей мутаций ламина или эмерина (кодируемого геном EMD, локализованным на хромосоме Xq28) связаны, по-видимому, с их общей функцией по поддержанию целостности ядерной мембраны. Долголетие пациентов с ДКМП и мутациями гена LMNA объясняется поздними проявлениями мышечной миопатии.
ДКМП с внесердечными проявлениями
Генетические мутации, связанные с развитием ДКМП, могут вызвать заболевания других органов и систем. Наиболее частым сопутствующим фенотипом является мышечная миопатия, обусловленная, по-видимому, общностью многих биологически активных соединений во всех поперечнополосатых мышцах. Более широкий спектр фенологических проявлений наблюдают в тех случаях, когда ген, мутации которого стали причиной ДКМП, принимает участие в процессах, жизненно важных и для другого органа. Такие экстракардиальные проявления могут предшествовать ДКМП или развиваться после ее появления.
Некоторые гены, мутации в которых приводят к развитию ДКМП и скелетной миопатии, кодируют белковые компоненты дистрофин-ассоцииронанного комплекса, каркасного белка, который во всех мышечных клетках через capколемму соединяет ядро с внеклеточным матриксом. Некоторые мутации мышечного дельта-саркогликана (кодируемого геном SGCD, локализованным на хромосоме 5q33) и дистрофина (кодируемого геном DMD, локализованным на хромосоме Xq33) ответственны преимущественно за болезни сердца и сопутствующую патологию — субклиническую скелетную миопатию. Встречающийся в природе рецессивный фенотип ДКМП у сирийских хомячков — следствие гомозиготной мутации в дельта-саркогликане. У мышей с мутацией в дельта-еаркогликане отмечают спазм коронарных артерий И ишемию. Можно ли рассматривать ишемию в качестве еще одного механизма, согласно которому мутации человеческого гена SGCD вызывают скелетную и миокардиальную патологию, остается неясным.
Причиной ДКМП, сцепленной с Х-хромосомой, могут оказаться редкие мутации гена дистрофина. В отличие от мутаций, затрагивающих белковую последовательность, которые вызывают классическую мышечную дистрофию Duchenne, некоторые мутации гена DMD изменяют регуляторную последовательность, что приводит к доминирующему поражению сердечной мышцы. При этом часто отмечают Субклинические проявления скелетной миопатии, которые с возрастом становятся выраженными. ДКМП также относится к выраженным клиническим признакам при мышечной дистрофии Duchenne.
Более широкое разнообразие экстракардиальных проявлений ДКМП отмечается при синдроме Barth. Клиническая картина: развитие ДКМП в детском возрасте и СН в сочетании со скелетной мионатией, пейтропенией и задержкой роста. Причиной этого сцепленного с полом синдрома являются мутации гена TAZ кодирующего белок тафаззин, предположительно обладающий ферментативной активностью и участвующий н обмене кардиолипина. Уровень кардиолипина, фосфолипида митохондриальных мембран, у больных с синдромом Barth снижен; дефицит приводит к нарушению структуры митохондрий и снижению функциональной активности белков дыхательной цепи.
Ген EYA4, кодирующий коактиватор транскрипции, который может выполнять функцию ядерной фосфатазы, вызывает ДКМП и нейросенсорную тугоухость. Мутации этого гена у человека прерывают взаимодействие между белками EYA4-SIX, необходимое для транслокации коактиватора транскрипции в ядро. Гены-мишени, регулируемые геном EYA4, пока не известны.
