Дефекты межпредсердной и межжелудочковой перегородок. Генетические причины дефектов перегородок сердца
Семейные дефекты межпредсердной и межжелудочковой перегородок делятся на две группы: с нарушениями проводящей системы сердца и без нарушений. Заболевание любой группы может наследоваться как аутосомно-доминантный признак, возникающий при мутации генов кардиальных факторов транскрипции. Для исключения поражения других органов и сие тем крайне важно провести тщательное клиническое обследование пациента, включая рентгенографию.
Например, при наличии аномалий развития верхних конечностей у родственника первой линии следует заподозрить синдромы «рука-сердце» (например, Holt-Oram).
В большинстве случаев наследственные изолированные дефекты перегородок сердца поражают предсердия и приводит к развитию семейного вторичного дефекта (ostium secundum). Обычно они наследуются по аутосом-но-доминангному типу, поэтому частота возникновения ДМПП у сибсов (родных братьев и сестер) и потомков пробанда намного превышает таковую в популяции.
У членов семьи с подобным дефектом иногда могут быть и другие структурные дефекты, в т.ч. аневризмы межнредсердной перегородки (МПП), ДМЖП, атриовентрикулярный капал и/или порок аортального клапана или клапана легочной артерии. Спонтанное закрытие септальных дефектов, связанных с генетической мутацией, происходит довольно редко; обычно требуется хирургическое вмешательство.
Изолированные семейные ДМПП обусловлены доминантно наследуемыми мутациями в трех генах: GATA4, MYH6 и неидентифицированном гене, локализованном па коротком плече хромосомы 5 (5р). Утрата одной копии гена GATA14 (гемизиготпость) может также стать причиной ВПС у больных с интерстициальпыми делениями в той области хромосомы 8 (p23), которая кодирует транскрипционный фактор.
Ген GATA4 является представителем семейства генов, кодирующих фактор транскрипции с мотивом «цинкового пальца», который распознает последовательность, соответствующую элементу GATA на промоторе гена-мишени. Помимо КМЦ, ген GATA4 экспрессируется в эпителии развивающегося кишечника и гонадах, однако эффекты мутаций у человека, снизанных с наличием одной копии гена, наблюдаются только в сердце.
Организмы-модели с отсутствием тепа GATA4 погибают на стадии эмбриона из-за невозможности развития сердца. Анализ мутаций человека на организмах-моделях показал, что мутации гена GATA4 связаны с нарушением процессов распознавания последовательностей ДНК и снижением транскрипционной активности генов-мишеней.
Транскрипционный фактор GATA4 регулирует гены, кодирующие белки, критичные для дифференциации и функционирования КМЦ, в т.ч. тропонин С, тяжелую альфа-цепь миозина и мозговой натрийуретический пептид (МНУП).
Есть еще один ген, вовлеченный в патогенез септальных дефектов сердца, — MYH6, который кодирует структурный белок, тяжелую альфа-цепь миозина. Описана семьи с дефектами ostium secundum с миссенс-мугацисй в гене MYH6, приведшей к замене изолейцина на асиарагин. Фенотипически экспрессия мутации проявлялась не полностью, и у некоторых носителей этой мутации морфология сердца оставалась нормальной.
Экспрессию гена MYH6 регулируют два фактора транскрипции: TBX5 и GA1A4; мутации в любом из этих генов также вызывают у человека ДМПП.
Наследственные дефекты формирования перегородок сердца, ассоциируемые с появлением электрофизиологических нарушений миокарда в постнатальном периоде, обусловлены доминантно наследуемой мутацией гена NKX2-5. ВПС, связанные с мутациями этого гена, отличаются большей вариабельностью, чем обусловленные мутациями гена GATA4, и включают ДМПП вторичного, или ситообразного, типа, ДМЖП мышечного типа, тетраду Fallot и двойное устье митрального клапана.
Описан случай ГЛЖ, развившейся в зрелом возрасте и связанной с мутацией гена NKX2-5, без видимых аномалий структуры сердца.
