MedUniver Кардиология
  Домой Медицинский фото атлас Психология отношений Медицинские видео ролики Медицинская библиотека Консультация врача  
Кардиология:
Кардиология
Основы кардиологии
Аритмии сердца
Артериальная гипертензия - гипертония
ВСД. Нейроциркуляторная дистония
Детская кардиология
Сердечная недостаточность
Инфаркт миокарда
Ишемическая болезнь сердца
Инфекционные болезни сердца
Кардиомиопатии
Болезни перикарда
Фонокардиография - ФКГ
Электрокардиография - ЭКГ
ЭхоКС - УЗИ сердца
Бесплатно книги по кардиологии
Пороки сердца:
Врожденные пороки сердца
Приобретенные пороки сердца
Кардиомиопатии
Рекомендуем:
Книги по медицине
Видео по медицине
Фотографии по медицине
Консультации врачей
Форум
 

Генетические основы ДКМП. Механизмы развития идиопатический дилатационной кардиомиопатии

Мутация в бета-цепи MHС, приводящая к замене Ser-532Рrо, локализована в актинсвязывающем домене белка, который участвует в инициации сокращения. Изучение этой мутации с помощью биофизических методов позволило выявить снижение скорости движения актина вдоль мутантного миозина, снижение АТФазной активности и замедление скорости укорочения миоцита.

Эти начальные нарушения моторной функции мутантной формы миозина у мышей являются проявлениями сократительной дисфункции в виде морфологических и гистопатологических изменений при ДКМП. Следствием мутаций, затрагивающих белки тонких филаментов и связанных с ДКМП, является также снижение силы сокращения. При изучении мутаций в тропонине Т, тропонине С и альфа-тропомиозипе in vitro было обнаружено снижение активации АТФазы наряду со снижением генерации усилия. Снижение сократимости в результате мутаций саркомерных белков, вызывающих ДКМП, принципиально противоположно эффекту при мутациях, связанных с ГКМП.

Многие измутаций человека, связанных с ДКМП, возникают в специфических доменах гигантского мышечного белка титина, который взаимодействует со структурными элементами саркомера. Ассоциированные ДКМП мутации локализуются в кардиоснецифичном N2B-домене белка, который взаимодействуете I-полосами, растяжимыми участками тонких филаментов, обрамляющих Z-диски, и могут вызывать нарушения передачи усилия мышечного сокращения. В зоне Z-дисков титин взаимодействует с альфа-актинином, телетонином (кодируемым геном TCAP), мышечным LIM-бслком (кодируемым геном CLP) и специфическим белком cipher ZASP (кодируемым геном LBD3).

Имеются данные о том, что мутации, затрагивающие белки, взаимодействующие с I-дисками, вызывают у человека ДКМП. У некоторых носителей мутации из пораженных семей заболевание полностью не проявлялось. Фенотипические проявления, ассоциированные с указанными мутациями, ограничиваются миокардом, однако повышение уровня фермента в сыворотке крови может свидетельствовать о субклиническом течении миопатии скелетных мышц, что согласуется с общей ролью всех белков I-дисков во всех поперечнополо сатых мышцах. Мутации, затрагивающие белки Z-дисков, могут либо препятствовать их взаимодействию с титаном, либо дестабилизировать комплекс титин-Z-диск. В результате нарушаются нормальные детекция и модуляция механического напряжении, что приводит к развитию ДКМП.

дилатационная кардиомиопатия

Чтобы узнать, могут ли нарушения в передаче усилия между соседними миоцитами служить причиной развития ДКМП, изучали метавинкулин, изоформу белка винкулина, кодируемого геном VCL, картированным на хромосоме 10q22. Двемутации, обнаруженные у больных ДКМП, были найдены у непораженных родственников, что позволило предположить неполную пенентрантность этого гена. Иными словами, мутации тепа VCL редко становятся причиной ДКМП.

Доминантно наследуемые мутации белка фосфоламбан (продукта PLN-гена, локализованного на хромосоме 6q22) вызывают ДКМП за счет нарушений в регуляция уровня Са2+. У пораженных пациентов рано развиваются ДКМП и СН и возникает потребность в пересадке сердца уже в среднем возрасте. Фосфоламбан — это обратимый ингибитор Са2+-АТФазы сердечного саркоэндоплазматического ретикулума, который регулирует базальную сократимость миокарда. Ингибирование фосфоламбаном происходит в ответ на фосфорилирование путем стимуляции сердечных бета-адренорецепторов.

Доминантно наследуемые мутации гена PLN, вызывающие развитие ДКМП, могут предотвратить фосфорилирование или вызвать суперингибирование; любое изменение приведет к хронической задержке поглощении Са2+ после сокращения саркомера.

Ассоциированные с ДКМП человека мутации в регуляторной субъединице SUK2A (кодируемой геном ABCC9) АТФ-чувствительных калиевых каналов (КАГФ) Moiyr снизить способность сердца реагировать па стресс. КАТФ-каналы представляют- собой мультимерные белки, состоящие из самой канальной норы, обладающей способностью выпрямлять направленный внутрь ноток калия (Kir6.2), регуляторной субъединицы SUR2A и АТФ-связывающсго кассетного белка, удерживающего АТФазу. В сердечной мышце эти каналы участвуют в распознавании метаболических сигналов в ходе адаптации к стрессу. Обнаруженные у человека мутации делают КАТФ-каиалы нечувствительными к АДФ-индуцированным конфирмационным изменениям, которые модулируют открывание и закрывание канала.

Поскольку сердце, полученное от мыши с отсутствием гена КАТФ, подвержено перегрузке кальцием, некоторые патофизиологические особенности человеческих мутаций КАТФ (ДКМП и аритмии) могут отражать увеличение уровни кальция, индуцированное сокращением (напряжением) миоцитов.

- Читать далее "Нарушения в проводящей системе при дилатационной кардиомиопатии. ДКМП с внесердечными проявлениями"


Оглавление темы "Генетические поражения сердца":
1. Мутация белков тонких филаментов. Мутации гена ТРМ1
2. Гипертрофия миокарда при мутации метаболических генов. Болезнь Fabry и Danon
3. Кардиомиопатии из-за накопления гликогена. Причины накопления гликогена в миокарде
4. Дилатация сердца. Дилатационная кардиомиопатия без нарушений проводимости
5. Генетические основы ДКМП. Механизмы развития идиопатический дилатационной кардиомиопатии
6. Нарушения в проводящей системе при дилатационной кардиомиопатии. ДКМП с внесердечными проявлениями
7. Митохондриальный синдром при ДКМП. Аритмогенная дисплазия правого желудочка
8. Генетические причины пороков сердца. Врожденные заболевания сердца
9. Дефекты межпредсердной и межжелудочковой перегородок. Генетические причины дефектов перегородок сердца
10. Причины нарушения ритма при дефектах перегородок сердца. Двухстворчатый аортальный клапан
Загрузка...

   
MedUniver.com
ICQ:493-344-927
E-mail: reklama@meduniver.com
   

Пользователи интересуются:

Будем рады вашим вопросам и отзывам:

Полная версия сайта