Гипертрофия миокарда при мутации метаболических генов. Болезнь Fabry и Danon
Гипертрофия миокарда может быть обусловлена мутациями генов, кодирующих так называемые метаболические белки. До установления четкой генетической причины заболевания пациентов с этой мутацией ошибочно относили к больным ГКМП. Самыми первыми проявлениями мутаций гена, колирующего саркомер-ный белок, являются дезорганизация и кардиальный фиброз, однако при метаболических КМП эти изменения полностью отсутствуют.
При гистопатологическом исследовании материала, полученного от больных метаболическими КМП, были обнаружены миоциты, заполненные вакуолями, в которых содержался гликоген (при мутациях гена PRKAG2) или остатки лизосом (при мутациях гена LAMP2). При наличии различий в клиническом течении КМП метаболического генеза, обусловленных наследственными мутациями в гене LAMP, сцепленными с Х-хромосомой, точная диагностика этих заболеваний обязательна. Генетическая диагностика доступна в CLIA-сертифицированных лабораториях.
Болезнь Fabry. Болезнь Fabry вызывают мутации лизосомальной гидролазы (альфа-галактозидазы А), кодируемой геном GIA, локализованным на Х-хромосоме. Несмотря на проявления системных нарушений, включающих нефропатию, нейроеенсорную глухоту, поражения кожи и дисфункцию вегетативной нервной системы, болезнь Fabry поражает только сердце.
К симптомам заболевания можно отнести стенокардию, снижение толерантности к физической нагрузке и учащенное сердцебиение. Концентрическую гипертрофию миокарда обнаруживают при прогрессирующих нарушениях электрофизиологической функции, Удлинение (укорочение) интервала PR может свидетельствовать о тяжести болезни сердца.
Миссенс-мутации и мутации в участке сплайсинга в гене GIA сопряжены СО снижением активности ряда ферментов и повышением уровня сердечного глоботриаосилцерамида. Установление диагноза предполагает ургентную фермент-заместительную терапию с применением рекомбинаптпой альфа-галактозидазы. Такая терапия сопровождается снижением гипертрофии миокарда и нормализацией электрофизиологической функции сердца.
Болезнь Danon. Сцепленные с Х-хромосомой мутации лизосомалыюго мембранного белка (LAMP2) служат причиной болезни Danon — мультисистемного заболевания с вовлечением нервной системы, скелетных мышц, миокарда, печени или с выраженной гипертрофией желудочков сердца, по мягкими системными проявлениями. Клинически мутации гена LAMP2 отличаются от ГКМП преимущественной распространенностью среди мужчин и проявлением в раннем, обычно в детском, возрасте. На ЭКГ обнаруживают заметно увеличенную разностыютепциалов с желудочковой антссистолией (преждевременным возбуждением), а при ЭхоКГ— признаки выраженной концентрической гипертрофии. КМП, связанная с мутациями гена IAMP2, ассоциируется с частыми желудочковыми аритмиями, которые не поддаются лечению.
Если дисфункция сердца носит прогрессирующий характер, может встать вопрос о пересадке сердца при условии тщательной оценки состояния печени. Аритмии и СН служа'!' причинами снижения продолжительности жизни у большинства пациентов. Мужчины-носители мутации часто умирают во второй декаде жизни; выживаемость среди женщин выше, но может снизиться за счет СН.
Мутации в гене LAMP2 сопряжены с наличием функционально неактивного аллеля, в результате этого в тканях больных мужчин накапливаются аутофагирующие вакуоли (аутофагосомы). У женщин-носителей мутации уровень нормального гена LAMP2 равен 50% уровня у здоровых людей, поэтому системные проявления заболевания у этих женщин отсутствуют, но есть сообщения о некотором повышении частоты случаев СН в зрелом возрасте.
Редко у женщин-носителей мутации гена LAMP2 развивается тяжелая гипертрофия миокарда, обусловленная, вероятно, неудачной активацией нормальной Х-хромосомы и развитием недостаточности гена LАМР2. Механизмы, согласно которым дефицит лизосомальных белков вызывает гипертрофию и нарушение элекгрофизиологической функции, до конца не ясны, однако серьезные последствия указанных мутаций свидетельствуют о существенной роли лизосом в сердце.
