Кардиомиопатии из-за накопления гликогена. Причины накопления гликогена в миокарде
Генетические исследования членов пораженных семей и анализ спорадических случаев необъяснимой ГЛЖ с нарушениями проводимости, например прогрессирующей атриовентрикулярной блокадой, фибрилляцией предсердий, синдромом преждевременного возбуждения желудочков (синдром Wolff—Parkinson-White), позволили определить гликогеновую КМП, обусловленную мутациями у2-регуляторной субъединицы (PKKAG2) аденозинмонофосфат-активируемой протеинкиназы (АМФПК).
Помимо гипертрофии миокарда у больных рано развивается преждевременное возбуждение желудочков, которое и вызывает клинические симптомы. С возрастом прогрессируют нарушения проводимости, требующие имплантации постоянных водителей ритма у 30% больных-носителей мутации. Нарушения проводимости позволяют дифференцировать КМП, обусловленную мутациями гена PKKAG2, от ГКМП, вызываемой мутациями гена саркомерного белка. У ряда пациентов, несущих PRKAG2-мутацию, отмечают тяжелые клинические исходы, а именно прогрессирование СН до терминальной стадии, пересадку сердца и внезапную сердечную смерть.
АМФПК служит энергетическим сенсором, который активируется в условиях дефицита энергии и вызывает изменение поглощения субстрата, активацию транспорта глюкозы, стимуляцию бета-окисления жирных кислот, инактивацию синтеза холестерина, угнетение активности креатинкиназы и регуляцию транскрипции ряда генов. Мутации в гене PKKAG2 приводят к повышению активности АМФПК и накоплению гликогена.
Гипертрофированные миоциты содержат вакуоли, наполненные гликогеном и гликоген-белковыми комплексами (амилопектином). Поскольку y2-субъединица экспрессируется только в сердце, мутации в гене PRKAG2 вызывают только гликогеновую КМП без системных проявлений, имеющих место в случае мутаций в генах GAA и IAMP2.
Создание мышиных моделей мутаций гена PRKAG2 позволяет понять патогенез вызываемых ими заболеваний. У трансгенных животных, эксирессирующих мутацию, приводящую к замене Asn488Ile, удалось продемонстрировать повышенную активность АМФПК, массивные отложения гликогена в КМЦ, в = 30 раз превышающие его содержание в норме, заметную ГЛЖ, преждевременное возбуждение желудочков и дисфункцию синусового узла. У старых животных, трансгенных по мутации Asn488lle, развивалась такая же СН, как и у людей.
Разрыв фиброзного кольца переполненными гликогеном миоцитами является анатомическим субстратом преждевременного возбуждения у мышей, несущих мутацию в гене PRKAG2, чем и объясняются нарушения электрофизиологической функции при этой и других гликогеповых КМП человека. У мышей-носителей мутации PRKAG2, которые одновременно экспрессировали мутацию, связанную с инактивацией а-субъединицы АМФПК, отмечали нормализацию структуры сердца, сто функции и элекгрофизиологических свойств. В совокупности эти данные свидетельствуют о том, что мутации в гене PRKAG2 улучшают функционирование каталитической а2-субъединицы АМФПК.
