MedUniver Физиология человека
  Домой Медицинский фото атлас Психология отношений Медицинские видео ролики Медицинская библиотека Консультация врача  
Физиология человека:
Физиология
Физиология клетки
Эндокринная система
Пищеварительная система
Физиология клеток крови
Обмен веществ. Питание
Выделение.Функции почек
Репродуктивная функция
Сенсорные системы
Физиология иммунной системы
Система кровообращения
Дыхательная система
Видео по физиологии
Книги по физиологии
Рекомендуем:
Книги по медицине
Видео по медицине
Фотографии по медицине
Консультации врачей
Форум
 

Желтуха у ребенка при тирозинемии

Наследственная тирозинемия представляет собой врожденное нарушение метаболизма тирозина, вызванное дефицитом фермента фумарилацетоацетатгидролазы (FAH), который является последним в пути катаболизма этой аминокислоты. Наиболее часто данное заболевание встречается во «французской» Канаде (Сагеней, Квебек); частота патологии среди новорожденных в этом регионе составляет 1:1846. Уменьшение активности FAH обусловлено изменениями в последовательности нуклеотидов.

У всех новорожденных из района Сагеней и у 28% пациентов из других регионов мира была выявлена сплайсинг-мутация. Большинство этих пациентов были гомозиготны по данной мутации, гуанин был заменен на аденин в нуклеотидной последовательности сплайсинг-донора. Согласно работам других исследователей, ген FAH человека имеет длину 35 килобаз и разбит на 14 экзонов. Отмечены нуклеотидные мутации с заменой тимидина на гуанин и триптофана на стоп-кодон в позиции 262.

Экспрессия FAH в печени пациентов с наследственной тирозинемией была проанализирована на нескольких молекулярных уровнях, включая мРНК и ферментативную активность, приводящих к дифференцировке фенотипических вариантов. У детей с тирозинемией были описаны многие мутации гена FAH; гетерогенность экспрессии FAH в печени этих пациентов отмечена на уровне мРНК, ферментативной и белковой активности.

До недавнего времени не существовало способов терапии детей с наследственной тирозинемией, за исключением раннего назначения диеты с ограничением тирозина и трансплантации печени. Клонирование кодирующей FAH кДНК с помощью трансфера гена ретровируса и интегразы сделало возможным появление в будущем методов генной терапии этого заболевания.
Уже сейчас можно восстановить активность FAH в фибробластах пациентов, имеющих дефицит этого фермента.

Первым задокументированным способом терапии наследственной тирозинемии было применение деривата пестицида (NTBC, или нитизинона [2-(2-нитро-4-трифлуорометилбензол)-1,3-циклогексанедион]). Это химическое соединение нарушает метаболизм тирозина путем ингибирования 4-гидроксифенилпируватдиоксигеназы, препятствуя появлению и накоплению сукцинилацетона и сукцинилацетоацетата. В первых клинических исследованиях пациенты получали перорально нитизинон в дозе 0,1-0,6 мг/кг/сут.

Сукцинилацетон сыворотки быстро снижался до почти неопределяемого уровня, отмечалось улучшение клинического состояния в целом и функции печени, а также уменьшался уровень фетопротеина сыворотки. После первоначального успеха лечения наследственной тирозинемии нитизиноном в Гетеборге (Швеция) было проведено многоцентровое исследование, включившее почти 300 пациентов со всего мира. Многие из этих пациентов получали терапию в течение 5 лет с хорошими результатами. В настоящее время неизвестно, как новые фармакологические препараты будут влиять на возможность развития ГЦК.

Катаболзим тирозина
Тирозинемия типа I является следствием дефицита фумарилацетоацетат-гидролазы (FAH). Сукцинилацетон ингибирует синтез порфобилиногена. Нитизинон ингибирует фермент 4-гидроксифенилпируватдиоксигеназу.

Поскольку ГЦК гистологически подтверждается у 37% детей с тирозинемией, результаты проведенного в Гетеборге исследования позволяют предположить значительно меньшую частоту этого заболевания у тех пациентов, кому нитизинон назначали до 2-летнего возраста. Рекомендуемая в настоящее время доза нитизинона составляет 1 мг/кг/сут. Препарат применяют на фоне диеты с ограничением фенилаланина и тирозина.

Трансплантацию печени проводят детям с тирозинемией в случае острой печеночной недостаточности, плохого ответа на фармакотерапию и предполагаемой ГЦК. Трансплантация печени решает проблему, связанную как с опухолью печени, так и с метаболическим нарушением наследственной тирозинемии типа I. До начала терапевтического использования нитизинона трансплантация печени рекомендовалась всем детям с наследственной тирозинемией в возрасте до 12 мес.

Несмотря на значительное улучшение метаболического контроля благодаря терапии нитизиноном, ГЦК до сих пор представляет серьезный риск для всех пациентов с наследственной тирозинемией. Нитизинон не корригирует аномальную экспрессию гена и развитие печеночной дисплазии. Риск ГЦК увеличивается при задержке начала терапии нитизиноном, поэтому необходимо его назначать сразу же, как это становится возможным.

Классически наследственная тирозинемия имеет хроническую и острую формы. У пациентов с хронической формой уровень иммунореактивной FAH составляет примерно 20% от нормальной активности фермента. У пациентов с острой формой заболевания не выявляется иммунореактивная FAH на иммуноблотах печени, почек и лимфоцитов. До начала широкого применения нитизинона при наследственной тирозинемии шанс пациента выжить только на диетотерапии был довольно низким.

Выживаемость после появления симптомов заболевания варьирует в зависимости от возраста, в котором возникло заболевание, — чем раньше появились симптомы, тем хуже прогноз. Наиболее частыми причинами смерти являлись печеночная недостаточность и сопутствующее кровотечение (67%), ГЦК (17%) и подобный порфирии синдром с дыхательной недостаточностью (10%). Однолетняя выживаемость с момента начала заболевания у детей в возрасте до 2 мес, между 2 и 6 мес и старше 6 мес составляла 38, 74 и 96% соответственно. На основе этих сроков выживаемости была предложена новая классификация: формы тирозинемии, проявляющиеся очень рано, рано и поздно.

После полученного в январе 2002 г. разрешения от FDA США применять нитизинон отмечается действительное улучшение показателей заболеваемости и смертности от наследственной тирозинемии.

Острая форма наследственной тирозинемии может возникнуть в любом возрасте. Обычно она приводит к тяжелой гепатоцеллюлярной дисфункции и часто сочетается с выраженным повышением уровня фетопротеина в сыворотке. Уровни тирозина в сыворотке также обычно повышены. Диагностическим признаком при данном врожденном нарушении метаболизма тирозина является значительное увеличение содержания сукцинилацетона в моче.

Из 48 детей у 42% была отмечена острая неврологическая патология (криз), не описанная до этого как осложнение. Данное состояние развивалось в среднем в возрасте 1 года и имело следующие симптомы: периферическая нейропатия, сопровождающаяся болью и гипертензией разгибателей; рвота и паралитический илеус; мышечная слабость и попытки членовредительства. Между кризами большинство детей оставались сохранными.

Достоверный биохимический маркер неврологических кризов обнаружен не был, хотя были исследованы уровни тирозина и сукцинилацетона в моче. Экскреция с мочой 8-аминолевулиновой кислоты (нейротоксического промежуточного соединения в биосинтезе порфирина) была повышена во время кризов, но такое же повышение отмечалось и в бессимптомные периоды. Было высказано предположение, что сукцинилацетон может обладать нейротоксическими свойствами. Интересно, что опыты на животных выявили факт, что мозговая ткань секвестрируется сукцинилацетоном и что нарушение биосинтеза тема в мозге может привести к ухудшению окислительного метаболизма. Таким образом, сукцинилацетон может быть ответствен за симптомы поражения ЦНС при тирозинемии.

При хронической форме наследственной тирозинемии можно выявить клубочковую и канальцевую дисфункции, а также вовлечение в патологический процесс печени, нервной и мышечной систем. У детей с длительной почечной дисфункцией может развиться тяжелое интерстициальное заболевание. В эру нитизинона при раннем назначении препарата у большинства пациентов сохраняется нормальная функция почечных канальцев и лишь немногим детям необходима пересадка почек.

- Читать далее "Желтуха у ребенка при неонатальной болезни накопления железа (НБНЖ)"


Оглавление темы "Причины желтухи у детей":
  1. Желтуха у ребенка при инфекции вируса простого герпеса
  2. Желтуха у ребенка при вирусном гепатите В
  3. Желтуха у ребенка при вирусном гепатите А, С, Д
  4. Желтуха у ребенка при ВИЧ
  5. Желтуха у ребенка при инфекции ЕСНО-вируса, парвовируса и аденовируса
  6. Желтуха у ребенка при дефиците альфа-1-антитрипсина (а1-АТ)
  7. Желтуха у ребенка при муковисцидозе
  8. Желтуха у ребенка при тирозинемии
  9. Желтуха у ребенка при неонатальной болезни накопления железа (НБНЖ)
  10. Желтуха у ребенка при врожденных нарушениях обмена желчных кислот
Загрузка...

   
MedUniver.com
ICQ:493-344-927
E-mail: reklama@meduniver.com
   

Пользователи интересуются:

Будем рады вашим вопросам и отзывам:

Полная версия сайта