Желтуха у ребенка при врожденных нарушениях обмена желчных кислот
Установлено, что холестаз и поражение печени могут быть результатом нарушения синтеза необходимого количества первичных желчных кислот — холевой и хенодезоксихолевой. Было выявлено несколько уникальных дефектов, которые обусловливают примерно 2% случаев холестатических синдромов у детей.
Новорожденные с данной патологией могут иметь поражение печени с последующей диагностикой гигантоклеточного гепатита или даже болезни накопления железа. Для неонатолога важно диагностировать эту патологию как можно раньше, поскольку терапия улучшает прогноз. Без лечения данное врожденное нарушение синтеза желчных кислот приводит к летальному исходу.
Синтез желчной кислоты — это сложный многоступенчатый процесс, в результате которого нейтральный жир холестерол превращается в холевую и хенодезоксихолевую кислоты. Для этого в качестве биосинтетических катализаторов необходимы многие ферменты.
Их дефицит может привести к накоплению токсических промежуточных соединений синтеза желчных кислот. Большинство из изученных состояний, обусловленных дефицитом ферментов, приводит к повреждению печени. Степень этого повреждения может быть различной: от фульминантного гепатита до медленно прогрессирующего нарушения функции печени.
Врожденные нарушения метаболизма желчных кислот, обусловливающие гепатоцеллюлярный холестаз:
Наиболее часто сообщают о дефиците 3b-гидроксистероид-дегидрогеназы (3bHSD)/изомеразы, что ведет к накоплению ди- и тригидрокси-8-5-холеновой кислот. При дефиците фермента 3bHSD уровни желчной кислоты в сыворотке в норме, но из-за качественного дефекта токсические предшественники желчной кислоты плохо проходят через каникулярные мембраны холангиоцитов. Механизм токсического воздействия на гепатоцит неизвестен.
В большинстве случаев дефекта синтеза желчных кислот клинические проявления могут манифестировать в неонатальном периоде. Часто они включают конъюгированную гипербилирубинемию, повышенный уровень трансаминаз и последствия мальабсорбции. В качестве приемлемого скринингового теста для быстрой диагностики указанных нарушений используют определение уровней желчных кислот в моче методом масс-спектрометрии.
Поскольку экскреция желчных кислот с мочой у здоровых людей минимальна, те пациенты, у которых есть повышенное накопление промежуточных соединений синтеза желчных кислот, будут иметь при масс-спектрометрии мочи характерные следы отрицательных ионов.
Поскольку эти врожденные нарушения метаболизма желчных кислот встречаются очень редко, их истинная частота неизвестна, терапия с применением желчных кислот успешна у большинства младенцев с этими нарушениями. На фоне этой терапии восстанавливается функция печени и нормализуются морфологические показатели. Назначение холевой кислоты восполняет пул желчной кислоты и снижает продукцию токсических промежуточных соединений синтеза желчных кислот.
В прошлые годы использовали комбинацию холевой, хенодезоксихолевой и урсодиоксихолевой кислот, однако эффективность холевой кислоты гораздо выше, если ее используют в виде монотерапии. При таких дефектах синтеза желчных кислот, как дефицит оксистерол-7а-гидролазы и дефицит желчной кислоты-СоА: аминокислоты N-ацилтрансферазы, продуцируется большое количество неконъюгированной холевой кислоты. Возможно, дополнительное назначение в этих случаях холевой кислоты не будет иметь успеха.
