Желтуха у ребенка при дефиците альфа-1-антитрипсина (а1-АТ)
Альфа-1-антитрипсин (а1-AT) является основным ингибитором протеаз плазмы, который контролирует протеолитическую активность эластазы нейтрофилов, гидролизирующей структурные белки. Эти Pi белка серина, известные как серпины, участвуют в регуляции протеолиза при коагуляции, фибринолизе и воспалении, подавляя активность деструктивных нейтрофильных протеаз и эластаз.
Ген альфа-1-антитрипсина (а1-AT) — это ген, состоящий из нуклеотидных последовательностей размером в 12 килобаз, который картирован на 14-й хромосоме. Известно, что у него есть много вариантов, в т.ч. нормальный М-аллель. Около 2% новорожденных имеют а1-AT с дефицитным Z-аллелем генаа1-АТ. Именно этот вариант ассоциируется с уменьшением уровня а1-АТ в сыворотке.
Низкий уровень альфа-1-антитрипсина (а1-AT) может быть и при других клинически значимых вариантах, таких как S-аллель и «нулевой» тип, однако раннее начало гепатоцеллюлярной болезни характерно только для гомозигот по Pi ZZ. Гомозиготность Pi ZZ представляет собой довольно распространенную патологию. Ее частота составляет 1 случай на 2000 живорожденных детей. Для выявления различных степеней изменений а1-АТ используют метод изоэлектрического фокусирования.
На основе этого анализа разработана классификация типов миграции в электрическом поле. Нормальный вариант М мигрирует до середины М, в то время как аномальные варианты A, L мигрируют дальше, а варианты N, Z мигрируют медленнее. Z-аллель гена а1-АТ отличается от нормального М-аллеля только одной заменой гуанина на аденин в кодоне ГАГ глютамина, который изменяет остатки для лизина.
Аномальный, содержащий Z-аллель ген альфа-1-антитрипсина (а1-AT) задерживается в эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов и накапливается внутри клетки, и, как следствие, на 80-85% снижается уровень альфа-1-антитрипсина (а1-AT) в сыворотке. Большая часть задержанного в клетке а1-AT распадается, но оставшееся количество образует скопления нерастворимых внутриклеточных включений из белков а1-АТ с измененной структурой. Эти скопления не могут следовать по секреторному пути.
Несмотря на отсутствие четкого объяснения этому явлению, известно, что данные включения обусловливают повреждение гепатоцитов; только у 17% новорожденных с гомозиготным по ZZ а1-АТ происходит клинически значимое поражение печени в младенческом возрасте. Однако дефицит а1-АТ является наиболее частой генетической причиной поражения печени у детей и наиболее распространенным генетическим заболеванием, по поводу которого проводят трансплантацию печени в детском возрасте.
Генетика дефицита альфа-1-антитрипсина (а1-АТ)
Существует предположение, что в основе накопления мутантного альфа-1-антитрипсина (а1-AT) в ретикулуме и обусловленной этим патологии печени могут лежать какие-то другие генетические причины. В исследованиях, посвященных клеточной трансдукции, была выявлена значительная задержка распада мутантного а1-AT после накопления в фибробластах в группе пациентов-гомозигот по ZZ, имевших заболевание печени, по сравнению с гомозиготными пациентами без патологии печени.
По результатам недавно проведенных исследований было сделано предположение о возможном влиянии активности протеасом цитоплазмы на указанный процесс распада. Не доказано, что иммунорегуляторные гены принимают участие в патогенезе поражений печени, связанных с а1-АТ.
В настоящее время трансплантация печени представляет собой единственно возможный вид лечения детей с тяжелым заболеванием печени, обусловленным дефицитом альфа-1-антитрипсина (а1-AT). В более старшем возрасте у пациентов с дефицитом а1-АТ при наличии эмфиземы (состояния, которое у детей не встречается) дальнейшая консервативная (нетрансплантационная) терапия включает введение а1-АТ внутривенно или в виде аэрозоля, применение ингибиторов эластазы нейтрофилов и трансфера гена с помощью вирусных переносчиков.
Заместительная терапия с использованием альфа-1-антитрипсина (а1-AT) в виде внутривенных препаратов представляется проблемной из-за высокого риска и возможных осложнений при использовании продуктов плазмы человека. Исследования этого вида терапии были проведены только среди взрослых пациентов. В настоящее время существуют способы быстрого получения рекомбинантных форм а1-АТ из крови человека, благодаря чему препараты а1-АТ стали доступнее. Проводят исследования возможности применения генетических методов уменьшения или полного устранения дефицита а1-АТ.
Нормальный ген альфа-1-антитрипсина (а1-AT) человека был успешно внедрен в клетки поперечнополосатых мышц с помощью переносчика-аденовируса в опытах на животных. Исследования в человеческой популяции продолжают.
Точный способ прогнозирования тяжести поражения печени у младенцев с дефицитом альфа-1-антитрипсина (а1-AT) отсутствует. Часто в качестве первого симптома патологического процесса в печени у детей в первые месяцы жизни отмечают длительную желтуху. У небольшого количества детей выявляют гепатоспленомегалию с асцитом и дисфункцией печени. У некоторых пациентов с дефицитом а1-АТ в неонатальном периоде развивается фульминантная печеночная недостаточность. Родителям больных детей следует пройти генетическое консультирование в отношении потенциального риска возникновения Pi ZZ при последующих беременностях.
Подсчитано, что примерно 72% сибсов тех пробандов с Pi ZZ будут иметь заболевание печени, у 29% из них поражение печени будет тяжелым. С учетом этого перинатологу желательно провести хорионбиопсию с целью пренатальной диагностики дефицита а1-АТ. Для выявления изменения нуклеотидной последовательности в месте Z-мутации при дефиците а1-АТ приемлем метод ПЦР.
