MedUniver Физиология человека
  Домой Медицинский фото атлас Психология отношений Медицинские видео ролики Медицинская библиотека Консультация врача  
Физиология человека:
Физиология
Физиология клетки
Эндокринная система
Пищеварительная система
Физиология клеток крови
Обмен веществ. Питание
Выделение.Функции почек
Репродуктивная функция
Сенсорные системы
Физиология иммунной системы
Система кровообращения
Дыхательная система
Видео по физиологии
Книги по физиологии
Рекомендуем:
Книги по медицине
Видео по медицине
Фотографии по медицине
Консультации врачей
Форум
 

Желтуха у ребенка при дефиците альфа-1-антитрипсина (а1-АТ)

Альфа-1-антитрипсин (а1-AT) является основным ингибитором протеаз плазмы, который контролирует протеолитическую активность эластазы нейтрофилов, гидролизирующей структурные белки. Эти Pi белка серина, известные как серпины, участвуют в регуляции протеолиза при коагуляции, фибринолизе и воспалении, подавляя активность деструктивных нейтрофильных протеаз и эластаз.

Ген альфа-1-антитрипсина (а1-AT) — это ген, состоящий из нуклеотидных последовательностей размером в 12 килобаз, который картирован на 14-й хромосоме. Известно, что у него есть много вариантов, в т.ч. нормальный М-аллель. Около 2% новорожденных имеют а1-AT с дефицитным Z-аллелем генаа1-АТ. Именно этот вариант ассоциируется с уменьшением уровня а1-АТ в сыворотке.

Низкий уровень альфа-1-антитрипсина (а1-AT) может быть и при других клинически значимых вариантах, таких как S-аллель и «нулевой» тип, однако раннее начало гепатоцеллюлярной болезни характерно только для гомозигот по Pi ZZ. Гомозиготность Pi ZZ представляет собой довольно распространенную патологию. Ее частота составляет 1 случай на 2000 живорожденных детей. Для выявления различных степеней изменений а1-АТ используют метод изоэлектрического фокусирования.

На основе этого анализа разработана классификация типов миграции в электрическом поле. Нормальный вариант М мигрирует до середины М, в то время как аномальные варианты A, L мигрируют дальше, а варианты N, Z мигрируют медленнее. Z-аллель гена а1-АТ отличается от нормального М-аллеля только одной заменой гуанина на аденин в кодоне ГАГ глютамина, который изменяет остатки для лизина.

Аномальный, содержащий Z-аллель ген альфа-1-антитрипсина (а1-AT) задерживается в эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов и накапливается внутри клетки, и, как следствие, на 80-85% снижается уровень альфа-1-антитрипсина (а1-AT) в сыворотке. Большая часть задержанного в клетке а1-AT распадается, но оставшееся количество образует скопления нерастворимых внутриклеточных включений из белков а1-АТ с измененной структурой. Эти скопления не могут следовать по секреторному пути.

Несмотря на отсутствие четкого объяснения этому явлению, известно, что данные включения обусловливают повреждение гепатоцитов; только у 17% новорожденных с гомозиготным по ZZ а1-АТ происходит клинически значимое поражение печени в младенческом возрасте. Однако дефицит а1-АТ является наиболее частой генетической причиной поражения печени у детей и наиболее распространенным генетическим заболеванием, по поводу которого проводят трансплантацию печени в детском возрасте.

Генетика дефицита альфа-1-антитрипсина (а1-АТ)
Генетика дефицита альфа-1-антитрипсина (а1-АТ)

Существует предположение, что в основе накопления мутантного альфа-1-антитрипсина (а1-AT) в ретикулуме и обусловленной этим патологии печени могут лежать какие-то другие генетические причины. В исследованиях, посвященных клеточной трансдукции, была выявлена значительная задержка распада мутантного а1-AT после накопления в фибробластах в группе пациентов-гомозигот по ZZ, имевших заболевание печени, по сравнению с гомозиготными пациентами без патологии печени.

По результатам недавно проведенных исследований было сделано предположение о возможном влиянии активности протеасом цитоплазмы на указанный процесс распада. Не доказано, что иммунорегуляторные гены принимают участие в патогенезе поражений печени, связанных с а1-АТ.

В настоящее время трансплантация печени представляет собой единственно возможный вид лечения детей с тяжелым заболеванием печени, обусловленным дефицитом альфа-1-антитрипсина (а1-AT). В более старшем возрасте у пациентов с дефицитом а1-АТ при наличии эмфиземы (состояния, которое у детей не встречается) дальнейшая консервативная (нетрансплантационная) терапия включает введение а1-АТ внутривенно или в виде аэрозоля, применение ингибиторов эластазы нейтрофилов и трансфера гена с помощью вирусных переносчиков.

Заместительная терапия с использованием альфа-1-антитрипсина (а1-AT) в виде внутривенных препаратов представляется проблемной из-за высокого риска и возможных осложнений при использовании продуктов плазмы человека. Исследования этого вида терапии были проведены только среди взрослых пациентов. В настоящее время существуют способы быстрого получения рекомбинантных форм а1-АТ из крови человека, благодаря чему препараты а1-АТ стали доступнее. Проводят исследования возможности применения генетических методов уменьшения или полного устранения дефицита а1-АТ.

Нормальный ген альфа-1-антитрипсина (а1-AT) человека был успешно внедрен в клетки поперечнополосатых мышц с помощью переносчика-аденовируса в опытах на животных. Исследования в человеческой популяции продолжают.

Точный способ прогнозирования тяжести поражения печени у младенцев с дефицитом альфа-1-антитрипсина (а1-AT) отсутствует. Часто в качестве первого симптома патологического процесса в печени у детей в первые месяцы жизни отмечают длительную желтуху. У небольшого количества детей выявляют гепатоспленомегалию с асцитом и дисфункцией печени. У некоторых пациентов с дефицитом а1-АТ в неонатальном периоде развивается фульминантная печеночная недостаточность. Родителям больных детей следует пройти генетическое консультирование в отношении потенциального риска возникновения Pi ZZ при последующих беременностях.

Подсчитано, что примерно 72% сибсов тех пробандов с Pi ZZ будут иметь заболевание печени, у 29% из них поражение печени будет тяжелым. С учетом этого перинатологу желательно провести хорионбиопсию с целью пренатальной диагностики дефицита а1-АТ. Для выявления изменения нуклеотидной последовательности в месте Z-мутации при дефиците а1-АТ приемлем метод ПЦР.

Желтуха у новорожденного ребенка

- Читать далее "Желтуха у ребенка при муковисцидозе"


Оглавление темы "Причины желтухи у детей":
  1. Желтуха у ребенка при инфекции вируса простого герпеса
  2. Желтуха у ребенка при вирусном гепатите В
  3. Желтуха у ребенка при вирусном гепатите А, С, Д
  4. Желтуха у ребенка при ВИЧ
  5. Желтуха у ребенка при инфекции ЕСНО-вируса, парвовируса и аденовируса
  6. Желтуха у ребенка при дефиците альфа-1-антитрипсина (а1-АТ)
  7. Желтуха у ребенка при муковисцидозе
  8. Желтуха у ребенка при тирозинемии
  9. Желтуха у ребенка при неонатальной болезни накопления железа (НБНЖ)
  10. Желтуха у ребенка при врожденных нарушениях обмена желчных кислот
Загрузка...

   
MedUniver.com
ICQ:493-344-927
E-mail: reklama@meduniver.com
   

Пользователи интересуются:

Будем рады вашим вопросам и отзывам:

Полная версия сайта