MedUniver Физиология человека
  Домой Медицинский фото атлас Психология отношений Медицинские видео ролики Медицинская библиотека Консультация врача  
Физиология человека:
Физиология
Физиология клетки
Эндокринная система
Пищеварительная система
Физиология клеток крови
Обмен веществ. Питание
Выделение.Функции почек
Репродуктивная функция
Сенсорные системы
Физиология иммунной системы
Система кровообращения
Дыхательная система
Видео по физиологии
Книги по физиологии
Рекомендуем:
Книги по медицине
Видео по медицине
Фотографии по медицине
Консультации врачей
Форум
 

Эстрогеновый рецептор. Строение и функция

Структура эстрогенового рецептора (ЭР) (теперь известного как ЭРа) была описана в 1986 г.. Он состоит из 5 компонентов или доменов, которые поделены на 6 регионов, обозначаемых буквами A-F, вместо обычных 5 регионов, как у большинства стероидных рецепторов. Регион F представляет собой С-терминальный сегмент из 42 аминокислот, оказывающий влияние на конформационные изменения, происходящие после связывания с эстрогеном/антиэстрогеном. Таким образом, он модулирует уровень транскрипционной активности, вероятнее всего, за счет влияния на взаимодействие с корегуляторными протеинами.

Молекулярная масса эстрогенового рецептора (ЭР) составляет 66 000 Да, он состоит из 595 аминокислот. мРНК эстрогеновый рецептор (ЭР) содержит 6,8 килобазы (тысяч нуклеотидов) и состоит из 8 экзонов, производных гена, локализованного на длинном плече хромосомы 6. Совсем недавно была открыта еще одна форма ЭР, которая получила название ЭРb; она кодируется геном, расположенным на хромосоме 14, в непосредственной близости от генов, имеющих отношение к болезни Альцгеймера.

Эти формы эстрогенового рецептора высокогомологичны в ДНК-связывающих (97%) и лигандсвязывающих доменах (59%), но менее гомологичны в скрепляющем (30%), регуляторном (17%) и F-регионах (17,9%). Из этого следует, что характеристики связывания этих двух форм рецепторов сходны между собой, но они существенно различаются по способности активировать транскрипцию гена из-за различий в регуляторном домене TAF-1, который выражен минимально или вообще отсутствует у ЭРb.

Для нормального функционирования яичника необходимо наличие как эстрогеновый рецептор-а (ЭРа), так и эстрогеновый рецептор-b (ЭРb), что было продемонстрировано в экспериментах на мышах с «выключением» («нокаутом») рецепторов. ЭРа в основном обеспечивают эстрогенные эффекты в других тканях, в том числе в матке.

эстрогеновый рецептор

17b-эстрадиол связывается с эстрогеновым рецептором с гораздо большей аффинностью, чем эстрон или эстриол. Кроме того, связывание эстрадиола с рецептором и его последующая активация также усиливают «кооперативный эффект»; иными словами, связывание эстрадиола в одном участке повышает его аффинность к связыванию в другом участке, что позволяет рецепторам реагировать на малейшие изменения в концентрации гормона. Относительно длительное действие эстрадиола отчасти обусловлено высокоаффинным состоянием, достигаемым его рецепторами.

В то же время кломифен осуществляет свое антиэстрогенное действие за счет феномена «обратного кооперативного эффекта», предотвращая переход эстрогеновых рецепторов из низкоаффинного в высокоаффинное состояние.

Оба эстрогеновых рецептора (ЭРа и ЭРb) неодинаково экспрессируются в различных тканях, что обусловливает разную реакцию на один и тот же подтип гормона. ЭРа преимущественно экспрессируются в тканях рака молочной железы, строме яичника и эндометрия. ЭРb экспрессируются в не совсем обычных тканях-мишенях, в том числе в почках, слизистой оболочке кишечника, легких, костях, головном мозге, эндотелиальных клетках и предстательной железе. 17р-эстрадиол и эстрон обладают большим сродством к ЭРа и поэтому осуществляют свои эффекты преимущественно в тканях-мишенях, где экспрессируются ЭРа.

Напротив, фитоэстрогены, такие как генистеин и куместрол, связываются преимущественно с эстрогеновым рецептором-а (ЭРа), что предполагает осуществление их эффектов в тех тканях-мишенях, где они и экспрессируются.

Конформационные изменения лигандсвязывающего региона у эстрогенового рецептора-а (ЭРа) и эстрогенового рецептора-b (ЭРb) тоже различаются в зависимости от того, какой лиганд связался с рецептором. Изменение конформации — основной фактор, определяющий способность рецептора взаимодействовать с коактиваторами и корепрессорами. Например, связываясь с ЭРа, эстрадиол активирует транскрипцию, а связываясь с ЭРb, угнетает ее. И наоборот, ралоксифен и тамоксифен ингибируют транскрипцию при образовании комплекса с ЭРа и активируют ее при образовании комплекса с ЭРb.

Разная экспрессия адаптерных протеинов в тканях-мишенях и различная степень фосфорилирования также влияют на транскрипцию генов. Более высокая концентрация коактиваторов и корепрессоров в ткани-мишени может изменять ответ клеток этой ткани на воздействие одного и того же лиганда. Фосфорилирование рецептора протеинкиназами повышает транскрипционную активность этого рецептора: например, факторы роста, такие как ЭФР и ИФР-1, могут стимулировать протеин-киназное фосфорилирование, активируя эстрогеновый рецептор даже в отсутствие эстрогена.

Описаны соматические мутации эстрогенового рецептора-а (ЭРа), которые могут становиться причиной определенных заболеваний. Так, у пациента с пониженной минеральной плотностью костей, повышенной интенсивностью обновления костной ткани и неполным закрытием эпифизов длинных трубчатых костей была выявлена нонсенс-мутация (преждевременный стоп-кодон) гена ЭРа, что демонстрирует роль ЭРа в костном росте и гомеостазе. Мутации эстрогенового рецептора (ЭР) также были выявлены у пациенток с раком молочной железы. К таким мутациям относились делеция 5-го экзона в составе лигандсвязывающего домена, которая приводила к синтезу конститутивно-активного рецептора, и делеция 7-го экзона, обусловливающая доминантно-негативную активность и угнетение функции ЭР.

- Читать далее "Антиэстрогены и их эффекты. Тамоксифен"


Оглавление темы "Рецепторы стероидных гормонов":
  1. Мутации гонадотропиновых генов. Мутации субъединиц ЛГ и ФСГ
  2. Определение уровня ЛГ и ФСГ. Анализы
  3. Функции пролактина. Синтез и анализы
  4. Механизмы действия гормонов. Рецепторы
  5. Ядерные рецепторы к стероидным гормонам: эстрогеновые, прогестероновые, андрогеновые
  6. Взаимодействие стероидного гормона с клеткой. Биологическая активность гормона
  7. Эстрогеновый рецептор. Строение и функция
  8. Антиэстрогены и их эффекты. Тамоксифен
  9. Прогестероновый рецептор. Строение и функция
  10. Андрогеновый рецептор. Строение и функция
Загрузка...

   
MedUniver.com
ICQ:493-344-927
E-mail: reklama@meduniver.com
   

Пользователи интересуются:

Будем рады вашим вопросам и отзывам:

Полная версия сайта