Содержание дофамина в неостриатуме примерно в 10 раз выше, чем в черной субстанции. При экспериментальном повреждении черной субстанции концентрация дофамина в неостриатуме обычно снижается (на той же стороне) примерно на 70— 80% от исходного уровня, причем исчезновение дофамина из нейронов полосатого тела происходит тем интенсивнее, чем грубее деструкция черной субстанции или нигро-стриарных связей.
Таким образом, повреждение нигральных дофаминергических нейронов приводит прежде всего к резкому снижению концентрации дофамина в полосатом теле и, следовательно, к изменению функционального состояния этой важной структуры стрио-паллидарного комплекса. Функциональное состояние полосатого тела в значительной степени определяется теми тонкими биохимическими процессами, которые разыгрываются в нигро-стриарном синапсе.
Каждый аксон может образовывать сотни тысяч микровезикул, которые представляют собой пресинаптическую часть дофаминергического синапса.
Большинство форм паркинсонизма связано с дегенерацией пресинаптического нейрона, хотя, в принципе, возможно появление паркинсонических симптомов и при постсинаптическои блокаде дофаминергического нейрона.
По мнению С. Л. Левина, первый тип паркинсонизма должен проявляться более выраженной симптоматикой, так как во втором случае остаются ненарушенными процессы синтеза, высвобождения и поступления медиатора в синаптическую щель, и он лишь не доходит до своего адресата. По-видимому, имеет значение степень деструкции дофаминергического нейрона и менее значим уровень поражения дофаминергического субстрата.
Синдром паркинсонизма может развиться при введении в организм так называемых ложных медиаторов, или «фальшь»-медиаторов, среди которых наиболее распространен допегит (метилдофа, а-метилдофа, альдомет, допамет и т. д.). «Фальшь»-медиаторы обладают высокой степенью сродства к дофаминергическим рецепторам и при достаточна высокой дозе «связывают» эти рецепторы, блокируя к ним доступ дофамина. Возникает феномен «третьего лишнего» — «оккупация» рецептора структурным аналогом медиатора.
Анализ механизмов деятельности дофаминергического нейрона объясняет тот факт, что 1-дофа оказывает терапевтическое действие только при условии сохранности пресинаптических нейронов и является неэффективным в случае полной деструкции этого нейрона. Превращение 1-дофа в дофамин возможно только на уровне пресинаптических образований.
Поэтому в настоящее время ведется активный поиск средств, обладающих дофаминергическим действием благодаря их активирующему влиянию на постсинаптические рецепторы (так называемые стимуляторы дофаминергических рецепторов).
В результате хронического дефицита дофамина во многих случаях развиваются разнообразные изменения функционального состояния рецепторов и их чувствительности к дофамину. Предполагалось, что при длительном течении заболевания возможно постепенное снижение чувствительности или вторичная дегенерация рецепторов.
Это явление зависит от продолжительности заболевания. Длительное лечение с помощью 1-дофа может предотвратить подобные необратимые изменения дофаминергических рецепторов, но не останавливает прогрессирующую дегенерацию пресинаптического нейрона.
В процессе поиска специальных средств, которые стимулировали бы постсинаптические рецепторы и делали бы их более податливыми к лечению, были апробированы так называемые дофаминергические агонисты— апоморфин, антабус, бромкриптин, лерготрил и др. Однако существуют опасения, что длительное применение дофаминергических агонистов может привести к торможению активности тирозин-гидроксилазы и, следовательно, к торможению эндогенного синтеза дофамина.
