Нейропротекция при травме спинного мозга. Нейротрофические факторы
Недавно появившаяся концепция «нейропротекции» включает использование любого из средств, способных уменьшать ареал вторичных повреждений мозга и поддерживать природный репаративный потенциал нервной ткани. Нейропротекторная коррекция основывается на способности поврежденной нервной ткани к функциональному восстановлению и возможности улучшения неврологического статуса за счет устранения вторичных повреждающих механизмов. Несмотря на обнадеживающие результаты применения ряда нейропротекторов в экспериментальных моделях спинализации животных, доказать их эффективность у человека чрезвычайно сложно.
В современной клинической практике раннее назначение больших доз стероидов остается стандартным нейропротективным вмешательством в остром периоде спинномозговой травмы. Стероидные препараты способны эффективно подавлять патологические клеточные и молекулярные процессы, развивающиеся в ответ на индуцированное травмой воспаление, и, тем самым, локализовать вторичное поражение нервной ткани. Эффективность противовоспалительных стероидов при лечении травмы спинного мозга была подвергнута всестороннему анализу, но, несмотря на научную обоснованность существующих гипотез, клинические результаты в отношении предотвращения вторичных повреждений оказались неутешительными.
Сегодня метилпреднизолон является единственным фармакологическим препаратом, чья способность ограничивать вторичную нейродеструкцию была проспективно обоснована. В противоположность этому, другие лекарственные средства, такие как ганглиозид GM1, налоксон, тиреотропин-высвобождающий гормон, нимодипин, тирилазад мезилата, обнадеживающе зарекомендовали себя в опытах на животных, но не продемонстрировали достаточной эффективности в клинических испытаниях.
В настоящее время проводятся испытания ряда новых потенциальных нейропротекторов, среди которых миноциклин, эритропоэтин, нейротрофические факторы роста. Кроме этого, изучается нейропротективный потенциал клеточной терапии. Миноциклин — производное тетрациклина — проявляет свои нейрозащитные свойства за счет ингибирования активности матриксных металлопротеиназ, подавления микроглиальной активации (и то и другое имеет место при нейровоспалении) и предотвращения апоптоза.
Назначение миноциклина сразу после экспериментальной спинализации увеличивает выживаемость аксонов, снижает апоптическую потерю олигодендроцитов, уменьшает гибель аксонов и, в конечном итоге, улучшает локомоторные и поведенческие реакции животных.42 Эритропоэтин — гормон, синтезирующийся главным образом в почках в ответ на снижение напряжения кислорода в тканях, — проявил себя особенно эффективным в отношении минимизации последствий спинальной травмы в условиях гипоксии, искусственно созданной путем аортальной окклюзии.
Он предотвращал апоптоз мотонейронов при спинальной травме у животных и тем самым активизировал восстановление моторной функции. Интересно, что в дозах, рекомендуемых NATCMS II (второе общенациональное исследование по вопросам острой травмы спинного мозга), эритропоэтин снижает перекисное окисление липидов в очаге повреждения в большей степени, чем метилпреднизолон.
В последнее время возобновился интерес к использованию нейротрофических факторов, факторов роста, цитокинов и различных видов клеточной терапии в лечении ТСМ. Регенерацию нейритов в очаге повреждения могут блокировать миелин, миелин-ассоциированый гликопротеин, и протеин Nogo. Было показано, что введение нейротрофических факторов, синтезируемых клетками мозга и глии (BDNF и GDNF) благоприятно сказывается на тканях спинного мозга, окружающих зону повреждения.
Как BDNF, так и GDNF повышают содержание в нейронах циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), чем содействуют отрастанию аксонов на большие расстояния, что, в свою очередь, необходимо для неврологического восстановления. Перспективным является введение специфических блокато-ров Nogo-рецепторов, о чем свидетельствует их положительное влияние на аксональную регенерацию и улучшение моторной функции у крыс. Среди других Noggin-протеинов в настоящее время активно изучаются интерлейкин 6 (IL-6) и ряд костных морфогенетических белков (BMPs) как возможных индукторов репаративных каскадов в разрушенном спинном мозге.
При спинномозговой травме имеют место оба типа клеточной смерти — некроз и апоптоз, что становится очевидным из наличия кистозных полостей вблизи очага повреждения, на процесс образования которых, как теоретически допускается, можно повлиять. Клеточная терапия, представляющая собой доставку уни- и мультипотентных клеток к очагу разрушения, имеет целью восстановление функционально компетентного клеточного окружения поврежденной области. Среди основных клеток, которые используются для этих целей, — шванновские клетки, обонятельные оболочечные клетки, и мультипотентные стволовые клетки. Шванновские клетки признаны ведущим клеточным компонентом, поддерживающим регенерацию периферических нервов.
В ряде исследований продемонстрирована возможность создания морфологического анастомоза в пересеченном спинном мозге за счет привнесенных шванновских клеток. Последние, выступая в роли шаперонов, направляют аксональный рост. Обонятельные оболочечные клетки, имеющие отчетливо глиальную природу, также направляют рост аксонов и играют решающую роль в обновлении сенсорных нейронов обонятельного эпителия. В отличие от шванновских клеток, обонятельные оболочечные клетки продемонстрировали уникальную способность преодолевать глиальный рубец, образовавшийся в результате перерезки спинного мозга.
Трансплантация таких клеток в полностью пересеченный мозг способствовала обширной регенерации корково-спинномозговых, норадренэргических и серотонинэргических волокон, что в конечном итоге приводило к существенному восстановление функции. Опираясь на эти результаты, во многих центрах спинальной травмы приступили к клиническим испытаниям по пересадке обонятельных оболочечных клеток пациентам с травмой спинного мозга.
Особый интерес в лечении спинномозговой травмы представляют мультипотентные мезенхимальные и гемопоэтические клетки костного мозга, что связано с их способностью без слияния клеточных элементов дифференцироваться в нейроциты и глию. Привлекательность этих клеток состоит в том, что их можно легко выделить, культивировать в среде и использовать в виде внутривенного трансплантата. Доклинические испытания подтвердили эффективность данной методики и доказали способность внутривенно имплантированных мезенхимальных стволовых клеток достигать областей спинальной кавитации.
Лабораторные модели травмы спинного мозга у животных позволили разработать ряд перспективных экспериментальных нейропротективных вмешательств, но в то же время выявили непреодолимую сложность расшифровки нейробиологических процессов. Значительные успехи были достигнуты в области заместительной клеточной терапии.
Трансплантация нервной ткани, изначально рассматривавшаяся в качестве единственно эффективного экспериментального способа лечения повреждений и заболеваний центральной нервной системы, оказалась в центре внимания при травматических повреждениях спинного мозга — одной из актуальных проблем трансляционной нейробиологии. Потребуется более совершенное понимание данной технологии в целях дальнейшего поиска оптимальных терапевтических подходов к поврежденному спинному мозгу.
