Передозировка цитостатиков (противоопухолевых средств) и их клиника
Интоксикация высокими дозами противоопухолевых средств часто проявляется симптомами, которые не похожи на наблюдаемые при их стандартном терапевтическом применении. Распространены расстройства центральной и периферической нервной системы, а также гепатотоксичность. Уровни лекарств в крови в целом изменяются параллельно дозе, однако между веществами одной группы наблюдаются в этом плане существенные различия. При использовании высоких доз чаще отмечаются летальные исходы. Показаны пристальный мониторинг и поддерживающая терапия.
Специфические антидоты, как правило, бесполезны, если не считать нескольких исключений, например тиосульфата натрия при вызванной цисплатином нефротоксичности.
Передозировки цитотоксических лекарств следует рассматривать с учетом сложной совокупности обстоятельств их применения:
(а) недавнее использование других схем лечения;
(б) одновременное использование нескольких химиотерапевтических средств;
(в) наличие дисфункции нескольких систем органов в связи с острым или хроническим патологическим процессом.
К этому надо добавить скудость клинического опыта лечения таких передозировок и применение в ряде случаев нестандартных путей введения (например, интратекального) зачастую новых экспериментальных средств.
В то же время в области диагностики и лечения передозировок некоторых цитотоксичных веществ накоплен уже достаточный опыт.
Однако то, что подходит для одного представителя определенного химического или биологического класса лекарств, вовсе не обязательно оказывается эффективным в отношении других включаемых в него средств.
а) Передозировка противоопухолевых антибиотиков:
- Актиномицин-D. Передозировка этого антибиотика приводит к припадкам, гипонатриемии, гиповолемии, гипокальциемии, гипомагниемии, тромбоцитопении, воспалению слизистой оболочки рта, диарее и лихорадке.
- Доксорубицин. Считается, что риск кардиотоксичности при использовании доксорубицина возрастает с 3 % при дозе 400 мг/м2 до 7 % при 550 мг/м2 и 18 % при 700 мг/м2. У этого вещества большой объем распределения. У тучных людей площадь поверхности тела при расчете дозы определяют для идеальной массы. У женщин, если исходить из формулы расчета массы тела по росту (50 кг + 2,3 кг/2,5 см > 150 см), площадь поверхности может получиться на 30 % меньше, чем при учете действительной величины массы тела (завышающей количество воды в организме), следовательно, дозу таким пациенткам надо уменьшить на 30 %. Еще больше снизить ее желательно при признаках гепатотоксичности. Кардиомиопатия чревата летальным исходом.
Наблюдались острая энцефалопатия, дизурия, нарушения походки, аномальная электроэнцефалограмма, отсутствие сухожильных рефлексов, кома, припадки, мидриаз, угнетение функции костного мозга, воспаление слизистой оболочки и повышение уровня белка в цереброспинальной жидкости.
б) Передозировка алкилирующих средств (азотистых ипритов):
- Хлорамбуцил. Терапевтические дозы хлорамбуцила для взрослых и детей варьируют от 0,1 до 0,2 мг/кг в сутки. При общей дозе 4—6 мг/кг у взрослых возможна индукция миоклонии и припадков. Дозы 1,5—6,8 мг/кг иногда сочетаются с летаргией, раздражительностью, миоклонией, рвотой, болью в животе, атаксией, припадками, транзиторными электроэнцефалографическими изменениями и комой.
- Ифосфамид. Терапевтические дозы ифосфамида варьируют от 1,2 до 2,5 г/м2 в сутки внутривенно. Дозы до 5 г/м2 вводили в течение 30 мин до 8 г/м2 путем непрерывного вливания за 24 ч вместе с месной. По имеющимся данным, максимальные переносимые дозы у 2 пациентов соответствовали 17 г/м2, введенным путем непрерывного внутривенного вливания за 120 ч и 16 г/м2 (в обоих случаях с уропротекцией месной). Лимитирующая нефротоксичность наблюдалась при дозе 18 г/м2. По-видимому, продолжительность угнетения костного мозга, а также частота и тяжесть воспаления слизистой оболочки и почечного канальцевого ацидоза зависят от дозы.
Лечение. Антидоты для ифосфамида и его метаболитов не известны. Ввиду особенностей токсикокинетики (малый объем распределения) должен помочь диализ, однако исследованиями его эффективность не проверена.
- Циклофосфамид. Два пациента получили количество циклофосфамида, в 4 раза превышающее летальную дозу, — 1 человек скончался, а у другого наблюдалась остаточная кардиопатия.
- Мелфалан. Терапевтические дозы мелфалана варьируют от 0,15 до 0,25 мг/кг в сутки. Иногда их повышают до 2,0—2,5 мг/кг. Наблюдались обратимое угнетение функции костного мозга (лимфоцитопения через 24 ч, нейтропения и тромбоцитопения на седьмые сутки), диарея, обратимая нефропатия и умеренное изъязвление полости рта.
После передозировки мелфалана, по-видимому, проводится в основном поддерживающее и симптоматическое лечение. Применение колониестимулирующих факторов (гранулоцитарно-макрофагального, гранулоцитарного) может улучшить прогноз. Адекватных мер требуют гипокалиемия и гипонатриемия. Из-за сильного связывания мелфалана с белками и других его токсико-кинетических особенностей гемодиализ и гемоперфузия могут оказаться неэффективными. Антидоты не известны.
в) Передозировка алкилирующих средств (производных нитрозомочевины):
- Ломустин. Это средство обычно применяют в дозах 100—130 мг/м2 перорально с интервалом 4—6 нед. Передозировка чревата панцитопенией. Лечение симптоматическое и поддерживающее.
- Месна. Как уропротектор, защищающий от индуцируемого циклофосфамидом и ифосфамидом геморрагического цистита, месну применяют в дозе 1500 мг/м2 в сутки (примерно 37 мг/кг в сутки) внутривенно и перорально. Токсические эффекты ее применения могут включать дискомфорт в брюшной полости и рвоту, которые, вероятно, связаны с неприятным вкусом принимаемого внутрь средства. Внутривенное введение доз выше 85 мг/кг приводило к рвоте и диарее.
д) Передозировка антиметаболитов:
- Антагонист фолиевой кислоты — метотрексат. Терапевтическое применение метотрексата (МТХ) в качестве противоопухолевого средства подразумевает введение его в дозах 20—80 мг/м2 внутривенно и внутримышечно или 0,5—2 мг/кг перорально и 10—15 мг/м2 интратекально. Применялись и более высокие дозы: 20 мг/кг, а также 35—150 мг/кг внутривенно с "цитроворум-фактором" (фолиновой кислотой) в качестве хемопротектора. Передозировка ведет к панцитопении и тяжелому воспалению слизистых оболочек. Экстренное введение лейковорина (1000 мг/м2 внутривенно каждые 6 ч) и гемоперфузия через активированный уголь, по-видимому, эффективно снижают плазменную концентрацию МТХ.
- Интратекальное введение. При интратекальном введении метотрексат индуцирует 3 типа токсических реакций: чаще всего — химический арахноидит, обычно слабый, который появляется вскоре после инстилляции и проходит через несколько дней; при этом клинические симптомы и результаты анализа цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) иногда симулируют бактериальный менингит. Второй тип — поражение спинного мозга и/или нервов. Возможна параплегия, либо обратимая, либо восходящая, с летальным исходом.
Наконец, иногда развиваются энцефалопатия, слабоумие, припадки и кома, ведущая к смерти. Возможно, токсичность отчасти обусловлена консервантами в составе препаратов (например, бензиловым спиртом). После случайной десятикратной интратекальной передозировки метотрексата при появлении первичных признаков острой нейротоксичности может быть полезным многократное обменное переливание цереброспинальной жидкости.
е) Передозировка пуриновых аналогов:
- 6-Меркаптопурин (6-МР). Передозировка приводит к головокружению, головной боли, боли в животе и увеличению сывороточного уровня билирубина. Характерные гепатотоксические признаки после перорального приема 6-МР — сочетание внутрипеченочного холестаза с некрозом паренхимных клеток. Эти последствия обычно проходят после отмены лекарства. Гепатотоксические реакции встречаются чаще всего при применении средства в суточных дозах выше 2,5 мг/кг. Повышение сывороточного уровня билирубина может означать неизбежный холестаз, чреватый летальным исходом. Описаны случаи смерти пациентов. Лечение поддерживающее. При лечении передозировки аллопуринол не рекомендуется, поскольку 6-МР метаболизируется до тиомочевой кислоты ксантиноксидазой, которая аллопуринолом ингибируется.
- 5-Фторурацил. Передозировка 5-фторурацила чревата тошнотой, рвотой, диареей, желудочно-кишечными язвами, кровотечением и угнетением функции костного мозга. Циметидин может повысить плазменную концентрацию данного средства и при лечении передозировок не рекомендуется. После применения 5-фторурацила наблюдалась опасная для жизни кардиотоксичность (предсердные и желудочковые аритмии, застойная сердечная недостаточность, ишемия миокарда и внезапная смерть). На сегодняшний день определить предрасположенность пациентов к таким отрицательным реакциям трудно.
ж) Передозировка эпидофиллотоксинов — этопозида. Передозировка чревата снижением количества лейкоцитов, Т-лимфоцитов, а также бласттрансформацией.
з) Передозировка алкалоидов барвинка:
- Винкристин. После передозировки винкристина лихорадка, тошнота и рвота обычно начинаются в первые 24 ч и проходят за 1 нед. Постепенно развивается прогрессирующая периферическая невропатия, которая начинается в первую неделю с ослабления глубоких сухожильных рефлексов, особенно в дистальных частях конечностей, и прогрессирует через 10—14 сут до парестезии, а через 2—3 нед до мышечной слабости и нарушений походки; в следующие 30—45 сут происходит медленное выздоровление.
Неадекватная секреция антидиуретического гормона начинается через 3—7 сут после инъекции, часто сочетается с припадками, по-видимому, опосредованно связанными с гипонатриемией, и проходит к концу второй недели. Сенсорные расстройства появляются в первую неделю, прогрессируют до летаргии и дезориентации во вторую и проходят в следующие 2—4 нед. Угнетение функции костного мозга характеризуется лейкопенией с минимумом лейкоцитов через 10 сут и полным выздоровлением в течение 3 нед.
Желудочно-кишечные расстройства начинаются через 4—72 ч после инъекции и прогрессируют до болей в животе, непроходимости кишечника и запора за 9—13 сут; эти симптомы проходят через 2—3 нед. Спустя 2—3 нед отмечаются параличи, связанные с поражением черепных нервов, в частности птоз, и вегетативная дисфункция; за 4—8 нед состояние улучшается. Возможны алопеция и ранняя гипотензия.
Лейковорин, по-видимому, не особенно эффективен при передозировке винкристина. Пациенту в возрасте 18 лет, получившему по ошибке дозу винкристина, в 10 раз превысившую назначенную, помог плаз-маферез. Это вещество сильно связывается с белками плазмы (на 50—80 %) и не диализируется.
- Винкристин интратекально. Большинство случаев непреднамеренного интратекального введения винкристина приводило к восходящему параличу и смерти через несколько недель.
и) Передозировка виндезина. Передозировка (45 мг вместо 4,5 мг) приводит к генерализованной мышечной боли, шуму в ушах, диарее, бессоннице, жжению во рту и икоте. Пациентам обычно помогает поддерживающее лечение (лейковорин с парентеральным питанием, цитруллин 600 мг/сут, аргинин 1200 мг/сут и орнитин 600 мг/сут).
к) Передозировка блокаторов андрогенов:
- Флутамида. Введение в ходе клинических испытаний доз до 1500 мг/сут на протяжении 36 нед сочеталось с гинекомастией, болезненностью молочных желез и некоторым повышением сывороточного уровня глутаматоксалоацетаттрансаминазы. Доза флутамида, приводящая к симптомам передозировки или считающаяся опасной для жизни, не установлена.
л) Передозировка иммуномодуляторов:
- Левамизол. Опубликованных данных о передозировках левамизола нет.
- L-аспарагиназа. Описана интоксикация центральной нервной системы (летаргия, сонливость и кома), по-видимому, связанная с падением уровня аспарагина в цереброспинальной жидкости. Для купирования серьезных синдромов дисфункции головного мозга, индуцированных лекарством, проводили вливание "аспарагинового антидота", однако его эффективность требует подтверждения.
м) Передозировка циспластина:
- Острая передозировка. Острая передозировка цисплатина приводит к почечной и печеночной недостаточности, тугоухости, офтальмотоксичности (включая отслоение сетчатки), значительному угнетению функции костного мозга, неукротимым тошноте и рвоте и/или невриту и смерти. Антидоты не известны. Гемодиализ как способ удаления платины из организма неэффективен, однако плазмаферез снижает ее плазменную концентрацию. Лечение в основном поддерживающее и симптоматическое.
К передозировке приводит, по-видимому, 3 типа ошибок:
(а) ошибочное введение за 1 день количества, назначенного на несколько суток,
(б) введение цисплатина вместо карбоплатина;
(в) неправильное указание дозы.
Чтобы свести вероятность ошибок к минимуму, изготовитель советует:
(а) указывать в назначениях только суточную дозу, а не суммарную на более продолжительный период, например: "цисплатин 25 мг/м2 в сутки в течение 4 сут", а не "цисплатин 100 мг/м2 в течение 4 сут";
(б) ввести систему проверки дозировок, если они превышают 120 мг/м2 за курс.
В литературе указывается: "Надо соблюдать меры предосторожности, которые исключали бы непреднамеренную передозировку препарата Platinol (цисплатина)". Антидоты для передозировки цисплатина (Platinol) не известны. Гемодиализ, даже начатый в течение 4 ч после введения этого средства, по-видимому, плохо удаляет платину из организма, поскольку значительная доля цисплатина быстро связывается с белками. Лечение передозировки должно включать общеподдерживающие меры, которые помогут пациенту пережить сколь угодно долгий период интоксикации.
н) Передозировка прочих цитостатиков:
- Гидразин. Передозировка гидразина ведет к атаксии, горизонтальному нистагму, утрате чувства вибрации и парестезии. Кроме того, это средство гепатотоксично в опытах на животных и может индуцировать припадки.
- Митоксантрон. Митоксантрон — производное антрахинона, химически близкое к антрациклинам. Передозировки на уровне 140—180 мг/м2 приводили к смерти от тяжелой лейкопении, тромбоцитопении и инфекции.
- Прокарбазин. Изготовитель прокарбазина отмечает, что к важнейшим симптомам передозировки этого средства относятся тошнота, рвота, диарея, гипотензия, тремор, судороги и кома. По-видимому, показана поддерживающая терапия.
Прокарбазин способен вызывать серьезные гематотоксические и гепатотоксические эффекты.
о) Лабораторные данные передозировки цитостатиков. Рекомендаций по рутинному мониторингу уровней цитотоксичных лекарств мало, если не считать схем применения высоких доз метотрексата. Эти уровни с точки зрения контроля и корректировки химиотерапии для клинициста бесполезны. Другие исследования (анализ крови, ЭКГ, ЭЭГ и т. п.) можно провести в большинстве медицинских учреждений.
- Вспомогательные исследования. Клиническое наблюдение пациента, получающего цитотоксичные лекарства, требует в большинстве случаев подробных и частых гематологических исследований в первые 4 нед и периодически в более поздние сроки. Они могут включать анализы периферической крови, костного мозга и другие тесты, относящиеся к крови и кроветворным органам. Необходимо также следить за почечной и печеночной функциями. Поскольку при химиотерапии часто поражаются желудочно-кишечный тракт и центральная нервная система, в онкологических медицинских центрах должны быть условия для немедленного исследования и этих систем (например, рентгеноскопического, компьютерно-томографического, ядерно-магнитного резонанса, эндоскопического, анализа спинномозговой жидкости).
