Токсичное действие дисульфирама обобщено в таблицах ниже.
а) Рецидив никелевого дерматита. Аллергический никелевый дерматит возникает при контакте никеля с кожей. Дисульфирам метаболизируется до дитиокарбамата, который служит активным хелатирующим никель веществом у пациентов с таким дерматитом. Последний может появляться в "обычных" для данного человека участках кожи при начале дисульфирамовой антиалкогольной терапии.
б) Гепатотоксичность. Острый индуцированный дисульфирамом гепатит редок и встречается, вероятно, максимум у одного из 25 000 пациентов. Известны его летальные исходы. Типичные признаки дисульфирамового гепатита перечислены в таблице ниже.
Гепатотоксичность может быть связана как с одним из промежуточных метаболитов, так и с реакциями гиперчувствительности типа IV по классификации Gell и Coombs. Летальные исходы сочетаются с повышением сывороточного уровня билирубина вплоть до 80 мг/100 мл после применения лекарства в течение еще 1—21 сут пациентами, у которых уже началась желтуха.
Соответствующее предупреждение, которое предлагается занести во вкладыш для упаковки с дисульфирамом, требует некоторых пояснений. Хотя прогнозировать, у какого пациента разовьется такой потенциально летальный гепатит, невозможно, опубликованные данные наводят на мысль о том, что шансы на выживание существенно возрастают, если отменить лекарство при первых же признаках желтухи.
Таким образом, при подозрении на дисульфирамовый гепатит рекомендуются пристальный клинический мониторинг, отмена антиалкогольной терапии и проведение лабораторных анализов (на билирубин и печеночные ферменты).
Вероятно, "система раннего предупреждения" должна включать немедленное сообщение пациентом своему врачу о любых симптомах, которые могут указывать на гепатит, включая, например, потерю аппетита, повышенную утомляемость, потемнение мочи, желтуху.
в) Поражение базальных ганглиев. Хорошо известна индукция дисульфирамом паркинсонизма и кататонии. После применения этого средства в течение нескольких недель — лет в дозах, варьирующих от хронического приема 500 мг/сут до острой интоксикации 37,6 г, развивались генерализованный тремор, дисфагия, нетвердая походка, миоклонические подергивания и признаки полиневропатии. Наблюдались существенные поведенческие и личностные расстройства. Некоторые из этих симптомов проходят в течение нескольких месяцев.
- Электроэнцефалограмма (ЭЭГ). ЭЭГ может демонстрировать диффузное симметричное замедление ритма в тета- и дельта-диапазоне без очаговых или эпилептиформных аномалий.
- Компьютерное томографическое сканирование (КТ). КТ-сканированые, проведенное через неделю — несколько месяцев после развития симптомов, может показывать симметричные двусторонние, характеризующиеся пониженной плотностью аномальные участки базальных ганглиев. Иногда такие поражения заметны уже в ближайшие после появления симптоматики дни.
- Патофизиология. Поражение базальных ганглиев при интоксикации дисульфирамом может быть обусловлено одним из его метаболитов — сероуглеродом. Индуцируемые им симптомы, включая паркинсонизм и периферические невропатии, напоминают наблюдаемые при антиалкогольной терапии.
Возможно, поведенческие и двигательные расстройства, отмечаемые при анатомическом поражении базальных ганглиев, связаны с разрывом параллельных цепей, связывающих эти ганглии, таламус и кору больших полушарий.
Ядра базальных ганглиев, по-видимому, относятся к предпочтительным мишеням при острой и хронической дисульфирамовой интоксикации. Это поражение напоминает вызываемое сероуглеродом. У пациентов наблюдаются акинезия, позные нарушения, ригидность и тремор. Поражение бледного шара заметно при КТ и магнитно-резонансной визуализации. Возможно, оно вызывается сероуглеродом. Поражения скорлупы четких контуров не имеют.